第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯类司麻药物

第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯类司麻药物第1页，共27页，2023年，2月20日，星期一（1）（2）例：benzocaine,procainehydrochloride例：paracetamol,lidocainehydrochloride对氨基苯甲酸酯类酰苯胺类第2页，共27页，2023年，2月20日，星期一结构(Structure)1.对氨基苯甲酸酯类

苯佐卡因(benzocaine),盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride),盐酸丁卡因(tetracainehydrochloride).化学性质(Feature)1.

芳伯氨基：重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等2.水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因→BABA，其余药物→PABA3.

弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定4.

溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体，难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。第3页，共27页，2023年，2月20日，星期一常见药物苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸氯普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺第4页，共27页，2023年，2月20日，星期一结构(Structure)2.酰胺类对乙酰氨基酚(paracetamol),醋氨苯砜(acedapsone),盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride),盐酸布比卡因(bupivacainehydrochloride).paracetamol（对乙酰氨基酚）lidocainehydrochloride

（盐酸利多卡因）1水解醋酸乙醇/硫酸醋酸乙酯2.对乙酰氨基酚＋三氯化铁3.弱碱性：叔胺氮原子＋生物碱沉淀剂→沉淀4.酰胺氮原子与金属离子络合显色bupivacainehydrochloride（盐酸布比卡因）acedapsone（醋氨苯砜）化学性质(Feature)芳伯氨第5页，共27页，2023年，2月20日，星期一鉴别试验

(Identification)芳伯氨基潜在芳伯氨基：（一）利用芳香伯胺的特性：重氮化－偶合反应对乙酰氨基酚醋氯苯砜苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺第6页，共27页，2023年，2月20日，星期一什么是重氮化-偶合反应β萘酚带有颜色的沉淀重氮化偶合第7页，共27页，2023年，2月20日，星期一鉴别试验

(Identification)区别盐酸丁卡因：乳白色的沉淀第8页，共27页，2023年，2月20日，星期一鉴别试验(Identification)（二）利用酚羟基的性质：三氯化铁反应（蓝紫色）第9页，共27页，2023年，2月20日，星期一鉴别试验(Identification)与铜和钴离子反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因）硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓显黄色（溶于氯仿）2.

羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺）

浓过氧化氢/加热至沸羟肟酸三氯化铁羟肟酸铁（紫红色）（三）利用芳酰胺的性质：与重金属离子的反应第10页，共27页，2023年，2月20日，星期一22第11页，共27页，2023年，2月20日，星期一（三）水解产物反应1.盐酸普鲁卡因＋10％氢氧化钠溶液→白色↓（加热变为油状物）

继续加热蒸气（二乙氨基乙醇）↑（能使润湿的红色石蕊试纸变为蓝色）

加热至油状物消失放冷、加盐酸白色↓（能溶于过量的盐酸）2.苯佐卡因＋氢氧化钠试液煮沸乙醇加入碘试液/加热黄色↓（碘仿臭气）鉴别试验(Identification)第12页，共27页，2023年，2月20日，星期一（四）制备衍生物测熔点1.盐酸利多卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因（mp.228~232℃）盐酸布比卡因三硝基苯酚布比卡因（mp.194℃）2.盐酸丁卡因25％硫氰酸铵溶液/5％醋酸溶液丁卡因硫氰酸盐（mp.131℃）鉴别试验(Identification)（五）紫外特征吸收光谱（六）红外吸收光谱第13页，共27页，2023年，2月20日，星期一特殊杂质检查

(Detectionofspecificimpurities)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。检查方法：HPLC法，对氨基苯甲酸对照品对照。黄色第14页，共27页，2023年，2月20日，星期一含量测定(Assay)容量分析方法

(volumetricanalysis)

分光光度法

(spectrometry)色谱法

(chromatography)第15页，共27页，2023年，2月20日，星期一亚硝酸钠滴定法

sodiumnitritemethod非水溶液滴定法

non-aqueoustitrimetry含量测定(Assay)第16页，共27页，2023年，2月20日，星期一亚硝酸钠滴定法

sodiumnitritemethod（重氮化法）原理：条件：1、加入适量溴化钾加快反应2、加入过量盐酸1:2.5~63、室温10℃～30℃4、滴定管尖端插入液面下滴定终点指示方法：1、永停法2、外指示剂法（碘化钾－淀粉）3、内指示剂法4、电位法利用亚硝酸钠在盐酸存在下可与具有芳伯氨基的化合物发生重氮化反应，定量生成重氮盐，根据滴定时消耗亚硝酸钠的量来计算药物含量的方法。

第17页，共27页，2023年，2月20日，星期一重氮化反应机制：NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NO+Cl-+H2O

氯化亚硝酰Ar-NH2Ar-NH-NOAr-N=N-OHAr-N2+Cl-

NO+Cl-慢Ar-NH2+NaNO2+2HCl→Ar-N2+Cl-

+NaCl+2H2O第18页，共27页，2023年，2月20日，星期一反应速度与酸的种类及酸度的关系。

HBr>HCl>H2SO4HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（K1）

HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（K2）

K1>K2300倍为什么要加溴化钾？第19页，共27页，2023年，2月20日，星期一酸度：芳伯氨基：酸的摩尔比为1:2.5～6酸度不足，则生成偶氮氨基化合物酸度太高：阻碍氨基的游离，且使亚硝酸分解。为什么要加过量的酸？Ar-NH2+NaNO2+2HCl→Ar-N2+Cl-

+NaCl+2H2O第20页，共27页，2023年，2月20日，星期一反应速度与温度的关系：温度：升高，反应速度加快；HNO2分解加快；重氮盐分解

[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HClJP、USP、BP:<15℃;USSRP:0～10℃Ch.P：室温（10～30℃）

为什么要控制反应温度？第21页，共27页，2023年，2月20日，星期一反应速度与滴定速度的关系：反应为分子反应，速度较慢;

将滴定管尖端插入液面下2/3处，一次加入终点体积滴定不宜过快，近终点更要慢滴;

加1d后需搅拌1～5分钟，再确定终点。为什么要控制滴定速度？第22页，共27页，2023年，2月20日，星期一1）外指示剂法（淀粉碘化钾）2NaNO2+2KI+4HCl→I2+2NO+2KCl+2NaCl+2H2O常用碘化钾-淀粉糊剂或试纸。使用时将糊剂在白瓷板上铺为薄层，用细玻璃棒蘸取少许测定液划过，若已到终点，溶液中有亚硝酸存在，亚硝酸可氧化碘离子成碘，与淀粉作用显蓝色。若划过后立即显蓝色即为终点。

如何指示终点？外指示剂存在问题：①未达终点：

KII2（遇淀粉显蓝色）②外试时，试样损失第23页，共27页，2023年，2月20日，星期一2）内指示剂：常用0.5％中性红水溶液终点：紫红色→蓝色3）电位法（USP）甘汞-铂电极系统过量－滴定NaNO2使电位产生突跃第24页，共27页，2023年，2月20日，星期一4）永停滴定法（死停法）（Ch.P）两个相同的铂电极插入滴定液中，在两个电极间外加一个电压（Ch.P

50mv）。观察滴定过程中两个电极间的电流变化，以电流的变化确定滴定终点。电极反应：阴极：HNO2＋H＋＋e→NO＋H2O

阳极：NO＋H2O→HNO2＋H＋＋e

Ar-NH2+NaNO2+2HCl→Ar-N2+Cl-

+NaCl+2H2O重氮化反应机制：NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NO+Cl-+H2O