-WCLC-NSCLC-最新治疗进展PPT课件2

2013WCLC晚期NSCLC

最新治疗进展2023/4/151内容化疗新进展晚期NSCLC确诊后：等待观察？立刻化疗？二线EGFR状态野生型/未知患者：化疗？靶向？老年局部晚期患者放疗基础上增加化疗是否有获益？靶向新进展驱动基因指导下的靶向治疗能否延长患者OS？同步放化疗联合靶向治疗能否延长患者OS？靶向新药的探索2023/4/152对晚期NSCLC“观察并等待”模式的评估NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.2023/4/153研究方法对加拿大不列颠哥伦比亚省癌症登记进行回顾性分析入组人群为2009年1月1日至12月31日年龄≥18岁的晚期NSCLC患者相关定义：立即化疗(ImmediateChemotherapy,ICT)：

根据医生建议开始化疗≤8周观察并等待治疗(WatchandWaitChemotherapy,WWT)：

据开始化疗的观察时间>8周观察并等待-错失治疗(WatchandWaitMissed-Chemo,WWM)：因观察并等待而在死亡前错失化疗机会OS：从诊断到死亡的时间NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.2023/4/154研究结果NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.2023/4/155根据不同治疗策略的生存时间NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.2023/4/156结论：近50%“等待并观察”的患者未能接受后续化疗；错失化疗的患者风险比为2.2，

应尽可能让患者接受立即化疗NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.2023/4/157TFINE2023/4/158不同剂量多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC后以

多西他赛单药维持治疗：TFINE－研究设计中国15家中心、378例(R1)、179例(R2)患者参与LuS,etal.2013WCLCP3.10-044.组织学/细胞学确诊为初治的晚期NSCLC18-75岁PS0-1顺铂：75mg/m2多西他赛：75mg/m2

顺铂：75mg/m2多西他赛：60mg/m2

共4个周期R22:1最佳支持治疗(BSC)多西他赛60mg/m2最多6个周期N=378N=179(47.4%)DCRR11:1R1分层:肿瘤分期(IIIbvs.IV)病理学(鳞癌vs.非鳞癌)ECOGPS评分(0vs.1)性别(男vs.女)R2分层:一线治疗疗效(CR/PRvs.SD)多西他赛剂量(60vs.75)主要终点：第二次随机后PFS次要终点：ORR、TTP、OS、毒性探索性终点：检测外周静脉血中CYPA4(细胞色素P450)基因型的多态性，探索其对安全性/疗效指示作用2023/4/159TFINE：基线特征(维持治疗阶段)多西他赛60mg/m2(n,%)(n=118)BSC(n,%)(n=61)年龄(岁)55(33,71)57(39,75)性别

男73(61.9)40(65.6)女45(38.1)21(34.4)疾病分期

IIIB14(11.9)16(26.2)IV104(86.1)45(73.8)吸烟状态

吸烟62(52.5)33(54.1)不吸烟56(47.5)28(45.9)ECOGPS

041(34.7)18(29.5)177(65.3)43(70.5)组织学

鳞癌35(29.7)17(27.9)腺癌78(66.1)40(65.8)大细胞癌1(0.8)0

其他4(3.4)4(6.6)LuS,etal.2013WCLCP3.10-044.2023/4/1510TFINE：OS(维持治疗阶段)LuS,etal.2013WCLCP3.10-044.多西他赛：中位14.1(95%CI:11.3,17.7)个月BSC：中位14.1(95%CI:9.3,19.4)个月1.000.750.500.250.000510152025303540时间(月)HR=0.95;P=0.77OS2023/4/1511TFINE：不同临床特征的OS分析BSC多西他赛60mg/m2Log-rankP值HR(95%CI)性别

男11.814.30.510.85(0.53,1.36)女17.214.00.711.13(0.60,2.13)疾病分期

IIIB1.711.30.611.24(0.53,2.89)IV16.214.40.730.93(0.60,1.43)吸烟状态

不吸烟17.211.60.461.24(0.70,2.17)吸烟10.514.30.220.73(0.44,1.21)ECOGPS

019.414.50.781.11(0.53,2.33)112.713.60.660.91(0.58,1.41）组织学

鳞癌10.512.40.891.05(0.52,2.14)腺癌12.714.50.320.79(0.50,1.26)

其他32.816.50.273.35(0.35,32.4)LuS,etal.2013WCLCP3.10-044.2023/4/1512TFINE：后续治疗n,(%)BSC多西他赛60mg/m2接受后续治疗35

(57.4%)56(45.5%)后续治疗情况EGFR-TKI15(24.6%)27(22.0%)

培美曲塞13(21.3%)20(16.3%)

吉西他滨6(9.8%)22(17.9%)

长春瑞滨7(11.5%)13(10.6%)

紫杉醇4(6.6%)3(2.4%)

多西他赛2(3.3%)5(4.1%)

蛋白结合型紫杉醇1(1.6%)0(0.0%)ALK抑制剂0(0.0%)2(1.6%)

其他7(11.5%)6(4.9%)LuS,etal.2013WCLCP3.10-044.2023/4/1513TFINE：药物基因组学分析CYP3A5*3C(6986AG/GG)表型与更差的PFS相关ABCB1:2677GG基因表型的中性粒细胞减少发生率更低两者均与OS无关LuS,etal.2013WCLCP3.10-044.结论：尽管多西他赛60mg/mg2维持治疗较BSC未显著改善OS，但我们的发现提示多西他赛60mg/m2维持治疗具有良好的耐受性，可为某些晚期NSCLC患者带来获益2023/4/1514CTONG08062023/4/1515CTONG0806：比较吉非替尼与培美曲塞二线治疗

EGFR野生型晚期非鳞NSCLC的II期研究最终结果研究背景EGFR突变是EGFR-TKI一线治疗NSCLC最重要的预测生物标志物INTEREST研究中，无论EGFR突变状态如何，化疗与EGFR-TKI的中位PFS和OS均相似，EGFR-TKI被全球指南推荐为二线治疗的选择我们开展这项研究以探索培美曲塞与吉非替尼二线治疗无EGFR突变的晚期非鳞NSCLC患者的疗效(NCT00891579)这是一项多中心、随机、对照、开放、II期研究ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.2023/4/1516CTONG0806：研究设计主要研究终点：无进展生存时间(PFS)次要研究终点4个月无进展生存率和6个月无进展生存率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(采用FACT-L问卷)安全性临床指标与生物标志物(如EGFR/KRAS)之间关系的评价培美曲塞，500mg/m2,iv,d1,同时补充维生素和地塞米松,每3周重复局部晚期/转移性NSCLC非鳞癌患者

既往接受过一种含铂方案姑息性化疗EGFR18-21外显子无突变进展吉非替尼，口服，250mg/d进展ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.假设：目标样本量计算为150例，依据是假设培美曲塞组的PFS优于吉非替尼组(3.1个月vs.1.8个月)，HR=0.7;=0.5;=0.802023/4/1517CTONG0806：PFS(主要终点)ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.研究者评估独立监督委员会评估0102030400204060801000515202502040608010010培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.5495CI:0.40-0.75P<0.001培美曲塞(n=76)：中位5.6个月吉非替尼(n=81)：中位1.7个月HR=0.5395CI:0.38-0.75P<0.001时间(月)时间(月)PFS(%)PFS(%)2023/4/1518CTONG0806：次要终点研究者评估培美曲塞吉非替尼P值4个月PFS(%)59.033.0<0.0016个月PFS(%)43.023.0<0.001ORR(%)13.213.60.938DCR(%)60.529.6<0.001独立评估委员会培美曲塞吉非替尼P值4个月PFS(%)62.037.0<0.0016个月PFS(%)48.027.0<0.001ORR(%)14.512.30.695DCR(%)61.930.8<0.001ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.2023/4/1519CTONG0806：OS培美曲塞组的中位OS有优于吉非替尼组的趋势ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.0204060801000510152025培美曲塞(n=76)：中位12.4个月吉非替尼(n=81)：中位9.6个月HR=0.7295CI:0.49-1.04P=0.077时间(月)OS(%)2023/4/1520CTONG0806：安全性ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.所有级别不良事件培美曲塞(n=76)吉非替尼(n=81)P值AST19(25.0)11(13.6)0.069ALT17(22.4)7(8.6)0.017乏力23(30.3)8(9.9)0.001贫血29(38.2)16(19.8)0.011腹泻6(7.9)19(23.5)0.008皮疹14(18.4)34(42.0)0.001发热8(10.5)10(12.3)0.721咳嗽19(25.0)20(24.7)0.964呼吸困难13(17.1)8(9.9)0.184厌食18(23.7)10(12.3)0.064低蛋白血症11(14.5)9(11.1)0.528恶心13(17.1)6(7.4)0.063胸痛11(14.5)8(9.9)0.3773/4级不良事件发生率403020100血液学非血液学总计(%)吉非替尼培美曲塞P=0.485P=0.002P=0.0032023/4/1521CTONG0806：EGFR突变分析ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.可评估患者N=157肿瘤样本足够进行ARMS检测n=108EGFR突变+n=32EGFR突变-n=76培美曲塞组n=19吉非替尼组n=13培美曲塞组n=35吉非替尼组n=412023/4/1522CTONG0806：

ARMS确认的EGFR野生型患者的生存期(N=76)ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.PFSOS100806040200010203040100806040200010203040培美曲塞(n=35)：中位4.0个月吉非替尼(n=41)：中位1.3个月HR=0.4295CI:0.26-0.67培美曲塞(n=35)：中位7.9个月吉非替尼(n=41)：中位6.4个月HR=0.6995CI:0.43-1.12P=0.129时间(月)时间(月)(%)(%)2023/4/1523CTONG0806：直接测序或ARMS检测为

EGFR野生型患者的PFSZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.0204060801000510152025PFS(%)培美曲塞(ARMS-)(n=35)：中位4.2个月吉非替尼(ARMS-)(n=41)：中位1.4个月培美曲塞(seq-)(n=76)：中位5.6个月吉非替尼(seq-)(n=81)：中位1.7个月时间(月)2023/4/1524CTONG0806：结论CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者的PFS、DCR显著优于吉非替尼的研究，并且OS也有改善趋势二线治疗应当明确患者的EGFR突变状态以指导治疗决策，ARMS比直接测序更好，因其能更好地定义获益于EGFR-TKI的患者人群对于EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者的二线治疗，优于具有良好的疗效和耐受性，培美曲塞值得推荐ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.2023/4/1525MO25.022023/4/1526老年局部晚期NSCLC患者胸部放疗低剂量卡铂：

JCOG0301的数据更新及与JCOG9812两项研究的汇总分析两组主要终点：OS汇总分析指标：OSPFS缓解率毒性XuX,etal.2013WCLCMO22.09.单纯放疗60Gy不可切除的局部晚期NSCLC患者

年龄≥71岁进展放化疗(60Gy)+卡铂(每天30mg/m2/fr，前20Fr)进展

放疗组(n=123)放化疗组(n=123)中位年龄7777IIIA/IIIB65/5863/60PS0/1/244/74/550/69/4男/女103/2096/272023/4/1527放疗组(n=123)放化疗组(n=123)P值中位OS16.3个月20.7个月0.0034中位PFS--0.0015ORR46%53.30%--3/4级血液学毒性

白细胞减少1.70%62.20%中性粒细胞减少054.6%血小板减少3.30%30.30%老年局部晚期NSCLC患者胸部放疗低剂量卡铂：

JCOG0301的数据更新及与JCOG9812两项研究的汇总分析XuX,etal.2013WCLCMO22.09.结论：对于有选择的局部晚期老年NSCLC患者放疗联合低剂量的卡铂化疗安全有效2023/4/1528LCMC2023/4/1529根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果

原理肺腺癌具有致癌驱动基因，可作为药物的治疗靶点突变和染色体改变的多重检测已经得到验证，在许多研究中心可获得通过政府科研基金，突变共同体(LCMC)研究者彼此之间的联系日趋频繁制药公司支持为具有致癌驱动基因的患者提供获得药品的途径KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.2023/4/1530根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果

目的明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10中已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的能力评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.2023/4/1531根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果

LCMC1.0：患者与研究计划KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1000例患者IV期ECOGPS0-2肺腺癌足够的组织样本(石蜡包埋)知情同意书突变分析LCMC研究中心的CLIA实验室：KRAS,EGFR,BRAF,HER2,PIK3CA,NRAS,MEK1,AKT1,ALK重排,MET扩增中央实验室确认对于腺癌的诊断

(1个样本)向LCMC虚拟数据库报告向医生报告利用所得数据来选择治疗(如，EGFR突变选用厄洛替尼)建议患者参与某些药物的临床研究靶点特异性2023/4/1532根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果

致癌驱动基因与靶向治疗KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.N(%)任何基因表型(n=1007)靶向治疗(n=1007)任何驱动基因622(63)279(28)EGFR(敏感)156(16)129(82)EGFR(其他)53(5)40(75)ALK78(8)51(65)KRAS244(24)22(9)HER219(2)11(58)BRAF18(2%)(14-V600E)3(17)PIK3CA7(1)0MET扩增6(1)3(50)NRAS5(1)0MEK120双重驱动基因34(3)20(58)2023/4/1533LCMC：733个样本，所有10中驱动基因的

致癌驱动基因发生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.2023/4/1534目前与LCMC相关的研究靶点药物状态药物状态KRASTivantinib+E开放KRAS/NRA/MEKTrametinib关闭EGFRMM121+E开放EGFROSI906+E关闭ALK克唑替尼关闭PIK3CA/PTENBuparlisib开放BRAFV600EDabrafenib开放HER2Dacomitinib关闭Neratinib+Temsirolimus开放MET扩增克唑替尼开放ROS1克唑替尼关闭Foretinib评估中RETCabozantinib评估KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.2023/4/1535有驱动基因患者的生存期：有vs.无靶向治疗KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.52.12.42023/4/15365种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年双重突变(n=32)：中位2.0年EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年2023/4/1537根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果

结论LCMC对超过1000例肺腺癌患者的肿瘤进行了基因分型63%的患者存在一种致癌驱动基因28%的患者接受一种靶向药物治疗对于携带驱动基因的患者，接受靶向药物治疗患者的生存期长于未接受靶向治疗的患者致癌驱动基因的出现定义了不同临床病程的患者KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.2023/4/1538LCMC2.016个研究中心，增加了RET,ROS1,PTEN,METIHC国家肺癌伙伴是行政管理中心迄今入组393例患者(计划入组1000例)目前已启动7项治疗的临床研究，更多正在发展之中所有的治疗研究对各个研究中心开放，由制药企业资助LCMC研究者可选择在其研究中心公开所有相关治疗研究，并且可向研究处于开放状态的其他LCMC会员推荐患者寻找更多的支持以探索更多靶点、获得性耐药和其他肺癌KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.2023/4/1539RTOG06172023/4/1540研究设计同步放化疗：卡铂AUC2+紫杉醇45mg/m2*6-7周西妥昔单抗400mg/m2起始随后250mg/m2/w巩固化疗：卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2*2西妥昔单抗250mg/m2/wBradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.分层N=544随机同步组巩固治疗放疗技术：1.3D-CRT;2.IMRTA组：同步化疗*RTto60Gy,5次/w×6wA组：巩固化疗*ZPS：1.0；2.1B组：同步化疗*RTto74Gy,5次/w×7.5wB组：巩固化疗*PET分期：1.否；2.是C组：同步化疗*+西妥昔单抗RTto60Gy,5次/w×6wC组：巩固化疗*+西妥昔单抗组织学：1.鳞癌；2.非鳞癌D组：同步化疗*+西妥昔单抗RTto74Gy,5次/w×7.5wD组：巩固化疗*+西妥昔单抗主要终点：OS高剂量vs.标准剂量RT西妥昔单抗vs.无西妥昔单抗*所有患者都接受2个周期的巩固化疗RTOG0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)

放化疗±西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究2023/4/1541新诊断不可切除IIIA/B期NSCLC存在N2/N3疾病的患者如果无法检测到原发肿瘤也可入组无锁骨上或对侧肺门淋巴结肿大ZPS0/1年龄18岁FEV11.2L/秒或50%的预测值血清肌酐在正常范围或肌酐清除率60ml/min，胆红素在正常值；AST和ALT<2.5×IULN签署书面知情同意BradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.RTOG0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)

放化疗±西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究主要入组条件2023/4/1542BradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.患者特征结果西妥昔单抗

(n=237)无西妥昔单抗(n=228)全组

(n=465)中位年龄(岁)646464性别：男/女

(%)54.9/45.164.5/35.559.6/40.4种族：白/非洲美/其他(%)81.9/13.5/4.688.6/7.5/3.985.2/10.5/4.3ZPS*：0/1(%)58.2/41.855.3/44.756.8/43.2组织学*：鳞/非鳞(%)43.0/57.045.6/54.444.3/55.7RT技术*：3D-CRT/IMRT(%)51.9/48.147.4/52.649.7/50.3PET分期*

(%)90.790.890.8AJCC分期：IIIA/IIIB(%)63.3/34.664.5/34.263.9/34.4*分层因素RTOG0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)

放化疗±西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究2023/4/1543生存结果(西妥昔单抗)BradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.西妥昔单抗PFS(西妥昔单抗)西妥昔单抗OS(西妥昔单抗)中位随访18.7个月中位OS23.1个月

23.5个月RTOG0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗±西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究2023/4/1544OS研究结果：EGFR与西妥昔单抗交互作用203个肿瘤(43.7%)可评估EGFRH评分(高200vs.低<200)多变量COXPH模型：EGFR表达、西妥昔单抗、EGFR&西妥昔单抗交互作用、放疗水平、年龄、组织学、RT技术BradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.RTOG0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)放化疗±西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究2023/4/1545BradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.时间60G74Gy60Gy+西妥昔单抗74Gy+西妥昔单抗6个月91.8%(84.4-95.8)84.7%(75.5-90.6)89.1%(81.2-93.8)89.0%(81.0-93.7)12个月78.4%(68.9-85.4)62.6%(51.7-71.6)80.0%(70.8-86.6)74.7%(64.9-82.2)18个月67.9%(57.6-76.2)52.3%(41.5-62.0)67.1%(56.8-75.5)58.0%(47.6-67.1)OS研究结果：西妥昔单抗与放疗交互作用RTOG0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)

放化疗±西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究2023/4/1546西妥昔治疗组≥3级非血液学毒性高于无西妥昔治疗[70.5%vs50.7%(P<0.001)]4-5级不良事件35.8%vs.28.2%BradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.西妥昔单抗治疗无西妥昔单抗治疗≥3级非血液学毒性4-5级不良事件发生率安全性RTOG0617：比较标准剂量(60Gy)vs高剂量(74Gy)

放化疗±西妥昔单抗治疗III期NSCLC的随机III期研究2023/4/1547对于III期不可切除的NSCLC患者，在标准放化疗基础上增加西妥昔单抗后不改善所有人群的OS或PFS西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益可能大于EGFR低表达患者需要在该组人群中进一步开展研究西妥昔单抗增加总体3-5级毒性(85%vs.69%,P<0.0001)和3-5级非血液学毒性(70.5%vs.50.7%,P<0.0001)BradleyJ,etal.WCLCabstractPL03.05.RTOG0617：比较标准剂量(6