非特征性的改变对的诊断价值及临床应用

非特征性的改变对的诊断价值及临床应用第1页，共40页，2023年，2月20日，星期三IPA的认识历程及流行趋势1.RankinNE,etal.BrMedJ1953;1:918-919;2.Kousha,Metal.EurRespirRev2011;20(121):156–1743.ChamilosG,etal.Haematologica2006;91:986–989;4.NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660;5.MaertensJ,etal.Cancer2009;115(2):355-362;6.NucciM,etal.ClinInfectDis.2010;51(11):1273-12801953年，英国医生RankinNE首次描述了侵袭性肺曲霉病（IPA）1,2一项在美国德克萨斯Anderson癌症中心进行的尸检研究（1989-2003年）显示：恶性血液病患者中，侵袭性曲霉感染更常见3在所有真菌感染中所占的比例（%）1989-1993年1994-1998年1999-2003年曲霉50.0%63.3%61.3%念珠菌40.6%33.3%29.0%其他9.4%3.4%9.7%IPA的死亡率高442天死亡率：40.8%（MaertensJ,etal.[2009]）590天死亡率：42.0%（NucciM,etal.[2010]）6第2页，共40页，2023年，2月20日，星期三早期常规CT检查

显著缩短IPA诊断时间，降低死亡率CaillotBD,etal.JClinOncol.1997;15:139-147法国某医院对37名血液病患者进行的回顾性研究：其中23名组织学证实、另有14名临床诊断为侵袭性肺曲霉病。该医院在1991年10月以后，对肺部X线检查有浸润表现的粒缺伴发热患者全部早期进行肺部CT检查，比较不同诊断策略对患者生存率的影响。第3页，共40页，2023年，2月20日，星期三

Thus,medialimagingandserumgalactomannanantigencurrentlyconstitutethebasisofthescreeningapproach,althoughtheybothhavesomelimitationsinspecificity.

影像学检查和血清GM抗原检测是目前诊断IPA的基础，尽管它们都尚有不足。DesoubeauxG,etal.MedMalInfect.2014;44(3):89-101IPA的诊断：更新和推荐(2014，法国)

通过对现有各种诊断手段进行分析，得出结论：第4页，共40页，2023年，2月20日，星期三回归临床，

如何通过影像学表现诊断IPA？第5页，共40页，2023年，2月20日，星期三IPA：CT的特征性表现

（2008EORTC/MSGIFD诊断标准&2014中国血液病患者IFD诊疗指南）胸部CT检查至少存在以下三项之一1,2：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halosign)；空气新月征

(Air-crescentsign)空洞形成(Cavity)PauwBD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–1821;中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年

第52卷第8期第704-709页;3.ParkSY,JournalofInfection2011;63:447-456ABC第6页，共40页，2023年，2月20日，星期三CT的特征性改变对IPA具有重要诊断价值结果显示：

35例患者后续组织学证实了曲霉感染；

这意味着，特征性CT改变对IPA的阳性预测率高达90%；YeghenT,etal.ClinInfectDis.2000;31(4):859-68

英国伦敦某医疗中心的一项前瞻性研究；87例血液科IPA患者*；39例患者因为胸部CT提示曲霉感染（至少出现以下一种CT改变：HaloSign、空洞等），而进行了肺切除术；IPA诊断：手术后组织学诊断，活检诊断，尸检诊断；影像学诊断：有IPA高危因素，同时胸部CT有≧1项特征性改变，且发热对抗生素无反应；微生物学诊断：有临床病程，影像学表现支持IPA，至少从痰或BAL标本中培养出曲霉，但缺乏进一步的组织学证据；细胞学诊断：有临床病程，影像学表现与IPA匹配，相关部位的曲霉细胞学检查阳性，但缺乏进一步的组织学证据；第7页，共40页，2023年，2月20日，星期三

凝固性坏死急性出血HaloSign是临床诊断IPA的特征性表现1.DesoubeauxG,etal.MedMalInfect.2014;44(3):89-101；2.GreeneRE,etal.Clin.InfectDis.200744:373-379；HaloSign的组织学特征2

法国医生Caillot等人在2001年首先描述了HaloSign1

目前认为HaloSign出现早，对IPA诊断有重要提示意义，特别是粒缺患者1第8页，共40页，2023年，2月20日，星期三文献报道IPA患者中Halosign的发生率1.GreeneRE,etal.ClinInfectDis2007;44(3):373–379;2.BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-18373.CaillotD,etal.JClinOncol.

2001;19(1):253-259;4.CaillotBD,etal.JClinOncol.1997;15:139-147Greene,etal1(N=235)百分比（%）Bergeron,etal2(N=55)Caillot,etal3(N=25)第1天第3天Caillot,etal(N=37)1.235例确诊或临床诊断为IPA的患者，86%为血液学免疫抑制的患者（白血病：N=116；allo-HSCT：N=57；其他：N=30）2.55例根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断IPA的患者（急性白血病：N=22；allo-HSCT：N=23；其他：N=10）3.25例粒缺且手术证实为IPA的血液科患者，其中92%为急性白血病4.37例血液病患者的回顾性研究：其中23名组织学证实、另有14名临床诊断为IPA（急性白血病：N=32）。第9页，共40页，2023年，2月20日，星期三但为何临床中HaloSign的比例没有那么高？

CT检查的时机？

不同的患者类型有不同的CT表现？

医生的读片差异？

其他？第10页，共40页，2023年，2月20日，星期三几项临床研究的启示日本意大利美国第11页，共40页，2023年，2月20日，星期三美国研究：评估非特征性CT改变的临床意义NucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80美国阿肯色州大学医学院骨髓瘤研究与治疗中心进行的回顾性研究；2003.1-2009.12间的125例次患者，其中91%为多发性骨髓瘤；根据EORTC-MSG标准，分为两组：对照组病例组确诊或临床诊断：符合以下任意一项CT的特征性改变：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；

空气新月征；

空洞形成；血清GM（+）不符合上述3项CT特征性病变，但有肺部侵袭性病变(pulmonaryinfiltrates)：血清GM（+）第12页，共40页，2023年，2月20日，星期三研究结果1.

CT的非特征性→→特征性改变，普遍存在特征性CT改变（N=83）致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；

空气新月征

空洞形成非特征性CT改变（N=42）实变（51%）毛玻璃浸润（66%）胸腔积液（23%）非特征性改变的患者中有26例后续复查了肺部CT（平均中位时间13.5天）：42.3%患者(N=11)变为特征性改变NucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80第13页，共40页，2023年，2月20日，星期三研究结果2.CT非特征改变vs.特征性改变患者的临床特征基本类似非特征性

vs.特征性粒缺和严重粒缺时间更短特征性（N=83）非特征性（N=42）第14页，共40页，2023年，2月20日，星期三研究结果3.

CT的非特征性vs.特征性改变，生存率类似非特征性特征性无论CT特征性or非特征性改变，最常用的抗真菌药物是伏立康唑（占62%）90天累积生存率：

非特征性---68%

特征性---53%两组无显著差别（P=0.08）NucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80第15页，共40页，2023年，2月20日，星期三意大利研究：评估非特征性CT改变的临床意义意大利某医疗中心进行的回顾性研究；2006.2-2011.1间的109例患者化疗的急性髓性白血病（AML，N=56）淋巴增生性疾病（LD，N=31）Allo-SCT（N=22）根据EORTC-MSG标准，分为两组：GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996对照组病例组符合以下任意一项CT的特征性改变：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；

空气新月征

空洞形成微生物标准：血清GM（+）或培养分离出曲霉不符合上述3项CT特征性病变，但有肺部侵袭性病变(pulmonaryinfiltrates)：实变

毛玻璃样改变

小结节（<1cm）微生物标准：血清GM（+）或培养分离出曲霉第16页，共40页，2023年，2月20日，星期三研究结果1.

CT的非特征性→→特征性改变，普遍存在GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996中位随访15天后，51.5%的非特征性→特征性CT改变，其中：AML（42.9%）、LD（50%）、allo-SCT（63.6%）第17页，共40页，2023年，2月20日，星期三GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996P=0.2P=1.0P=0.5P=0.071月累积生存率P=0.2P=0.5P=0.7P=0.33月累积生存率研究结果2.CT的非特征性vs.特征性改变，

1月和3月累积生存率总体相似第18页，共40页，2023年，2月20日，星期三日本研究：

通过CT发现HaloSign出现前的影像学征象KyoK,etal.ProgramandAbstractofthe52°InterscienceCoferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy2012;AbstractM-1226日本广岛某医疗中心（2010.10-2011.10）进行的研究；入选了30例无IPA病史、接受积极化疗的急性白血病患者：临床诊断为IPA（GM≧0.5，且CT提示IPA）GM：一周2次；CT：1.入院时/随访时每周1次；2.如发热≧38.5℃，24小时内复查CT；

3.如发热没有改善，每3天复查一次CT；4.如GM≧0.4，复查CT；检查频率患者平均进行了8次CT检查；

所有30名(100%)患者起初都表现为非特征性的CT改变（气道侵袭性）；研究结果第19页，共40页，2023年，2月20日，星期三小结：不同的研究，共同的发现研究患者类型例数CT的非特征性改变：定义CT的特征性改变：定义非特征性→→特征性百分比（%）美国1（2010）主要为多发性骨髓瘤（91%）125不符合EORTC/MSG标准，主要是：实变；毛玻璃浸润胸腔积液（N=42）符合EORTC/MSG标准（N=83）42.3%（26例后续复查CT的患者）意大利2（2011）化疗的急性髓性白血病(AML)

淋巴增生性疾病(LD)allo-SCT109不符合EORTC/MSG标准，主要是：实变毛玻璃样改变<1cm小结节（N=33）符合EORTC/MSG标准（N=76）51.5%在随访15天后变为特征性改变日本3（2012）急性白血病30----100%最初表现为气道侵袭性改变NucciM,etal.ClinInfectDis2010:51:1273-80;GirmeniaC,etal.ClinMicrobiolInfect2012;18:990-996KyoK,etal.ProgramandAbstractofthe52°InterscienceCoferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy2012;AbstractM-1226发现1.CT的非特征性→→特征性改变：普遍存在发现2.CT的非特征性&特征性改变：临床预后相似第20页，共40页，2023年，2月20日，星期三CT的特征性&非特征性改变：

关系何在？第21页，共40页，2023年，2月20日，星期三一项动物研究的启示免疫抑制的兔模型（阿糖胞苷&甲基泼尼松龙）

往支气管内滴入烟曲霉孢子

取肺组织，进行病理切片HopeWW,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;54(11):4879-4886第22页，共40页，2023年，2月20日，星期三肺组织病理切片：

IPA是一个动态变化的过程，气道侵袭早于血管侵袭肺泡巨噬细胞吞噬孢子炎症浸润、孢子萌发、菌丝形成肺动脉闭塞HopeWW,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;54(11):4879-4886早期炎症支气管和肺泡累及血管侵袭肺梗死第23页，共40页，2023年，2月20日，星期三气道--血管侵袭性IPA的演变过程HopeWW,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;54(11):4879-4886第24页，共40页，2023年，2月20日，星期三IPA的CT表现：血管侵袭性&气道侵袭性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血管侵袭性气道侵袭性至少一个有halosign的结节，无任何气道侵袭的特征小叶中心的小结节，有或无树芽征，无halosign的结节第25页，共40页，2023年，2月20日，星期三从“病生机制”到“CT改变”：

一个新的IPA演变模型的提出（2013年）NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660病生机制CT征象CT非特征性改变（气道侵袭为主）CT特征性改变（血管侵袭为主）炎症浸润为主

曲霉侵袭血管

肺梗塞时间第26页，共40页，2023年，2月20日，星期三CT的特征性&非特征性改变：

是何关系？进一步的探索第27页，共40页，2023年，2月20日，星期三血管侵袭性vs.气道侵袭性CT改变：

一项法国的前瞻性研究(2012)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）

基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检查24小时内进行纤维支气管镜检查

研究目的：1.评估患者特征与HRCT表现的关系；2.评价患者特征与真菌学检查的关系；第28页，共40页，2023年，2月20日，星期三CT表现和临床特征相关性A：allo-HSCT*(N=23)B：AL(N=22)C：其他(N=10)P=0.0002(Avs.B)P=0.005(Bvs.A)P=0.005(Bvs.C)P=0.0007(Avs.B)P=0.14(Avs.C)P=0.005(Bvs.A)P=0.048(Bvs.C)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837*allo-HSCT的患者：移植到发生IPA的时间132天第29页，共40页，2023年，2月20日，星期三胸部CT表现与基础疾病相关性CT表现Allo-HSCT(%)AL(%)其他(%)血管侵袭性13%45%10%气道侵袭性44%14%20%血管&气道侵袭性13%9%20%非血管&非气道侵袭性30%32%50%

其他包括：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病

血管侵袭性：至少一个有halosign的结节，无任何气道侵袭的特征，可有其他征象

气道侵袭性：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halosign的结节，可有其他征象

非血管&气道侵袭性：有/无halosign的实变、有空腔形成的实变、无halosign的大结节，或/无空气半月征AL患者为主(P=0.01)非AL患者为主(P=0.049)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837备注：从移植到发生IPA的中位时间为132天。第30页，共40页，2023年，2月20日，星期三胸部CT表现与患者的白细胞计数相关性白细胞计数<100/mm3(N=27)白细胞计数>100/mm3

(N=28)P值血管侵袭性疾病*(N=140)1310.001至少1个气道侵袭性征象(N=22)4180.001气道侵袭性疾病#(N=15)2130.005*：至少一个有halosign的结节，无任何气道侵袭的特征#：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halosign的结节BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837第31页，共40页，2023年，2月20日，星期三83%46%P=0.043至少有1个气道侵袭征象的患者曲霉分离率（%）没有气道侵袭征象的患者另外，对11名有血管侵袭、且有呼吸道标本的患者进行分析：9人呼吸道标本中未分离到曲霉菌只有2人分离到曲霉菌气道侵袭性CT表现-呼吸道标本曲霉分离率更高BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837第32页，共40页，2023年，2月20日，星期三合并IPA的血液病患者，呼吸道标本中曲霉菌分离率与基础疾病和白细胞计数有关；CT表现气道侵袭性疾病，真菌学检查更容易为阳性结果。

移植、非急性白血病、白细胞计数>100/mm3气道侵袭性IPA相对多见；AL合并白细胞计数100/mm3的血管侵袭性更常见小结：血管侵袭性vs.气道侵袭性研究结果BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837第33页，共40页，2023年，2月20日，星期三不同患者类型的气道--血管IPA的演变模型NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660BronchialphaseAngioinvasivephase第34页，共40页，2023年，2月20日，星期三侵袭性肺部真菌病的诊疗思考第35页，共40页，2023年，2月20日，星期三1.重视非特征性CT改变在IPA诊断中的价值对于新提出的