生长激素在外科临床中的应用

生长激素在外科临床中的应用第1页/共40页前言（1）迄今为止，感染仍然是外科治疗失败的主要原因，因严重腹腔感染而致死的病死率仍在20%以上目前已认识到感染对于机体的损害不是单纯由于细菌及其毒素引起，主要是随后发生的神经、内分泌与代谢的改变所致，也包含了多种炎症介质的释放以及免疫功能损伤和营养不良等，在疾病的发生和发展过程中起着非常重要的作用第2页/共40页前言（2）严重感染的病人，机体分解代谢增强，负氮平衡明显，需要给予积极的营养支持但是，此时的病人处于高分解代谢状态，营养支持的实施并非易事，难以达到预期的效果，不适当的营养支持结果往往适得其反因此，如何改善感染病人的营养支持效果是当前临床营养支持的研究重点，包括着重研究营养支持的时机、能量和氮量的供给、给予途径、免疫调节和代谢调理等问题第3页/共40页前言（3）营养支持的目的在于维护机体最基本的功能单位—细胞的代谢与功能，减少整个机体组织和器官的损耗，维护其功能，促进患者尽快康复因此在感染病人中，尽早减少损耗，及时维护机体组织、器官的结构与功能完整，增强免疫功能便成为营养支持的主要任务第4页/共40页感染病人营养支持时机的选择（1）清除病灶，抗生素治疗是控制感染的首要措施，营养支持是综合治疗的重要部分多数感染的病人入院时已不处于发病后的早期，或因感染的病情较重，处于高分解代谢状态与机体生理功能高度紊乱期，输入或摄入的营养不但不被应用，反将导致代谢紊乱，尤其是糖代谢紊乱，如同“雪上加霜”的相反效果第5页/共40页感染病人营养支持时机的选择（2）近年来，经过不断的深入研究与实践，认识渐趋一致，即营养支持宜在患者的感染已初步控制，内环境进入稳定状态后开始大多数是在发病后48h以上才给予适当的营养支持第6页/共40页感染病人能量及氮量给予量的选择（1）在20世纪90年代以前，给予患者超过实际需要的能量是营养支持努力要达到的目标，常以每日35kcal/kg或>35kcal/kg的估算量给予事实上，严重感染患者常因分解激素增加，而有“自身相食”(autocannibalism)的现象，其能量的损耗或需要并不为外源性的营养支持所纠正第7页/共40页感染病人能量及氮量给予量的选择（2）处于感染应激高分解代谢状态时，营养底物在机体内及细胞内的转运和利用都受到限制，底物过多反导致代谢与器官功能的紊乱如糖代谢后产生较多的CO2加重肺的负担；过多的葡萄糖也导致脂肪肝综合征而影响肝脏的功能第8页/共40页感染病人能量及氮量给予量的选择（3）在20世纪80年代后期，能量不能过多的观念渐被多数学者接受，认为在大多数严重感染的病人，给予维持细胞代谢所需的能量即可，以<35kcal/kg/d较为适宜20多年过去了，在营养支持的实际应用中，发现较低能量的供给似乎有更少的并发症发生第9页/共40页感染病人能量及氮量给予量的选择（4）以20~25kcal/kg/d作为早期应用的能量，粗略估计能量的给予量在2000kcal/d左右，这较之前的“静脉高营养”有较大幅度的减少，具有质的变化不过，这样的能量给予能否为严重感染这类高分解代谢患者所接受，能否达到预期营养支持目标，尚有待做更多的研究第10页/共40页感染病人需要供给的氮量较一般病人多，以减少体内蛋白质的分解和供给急性相蛋白合成的需要氮量给予量一般为：0.25~0.35g/kg/d感染病人能量及氮量给予量的选择（5）第11页/共40页感染病人营养支持途径的选择营养支持实施的两大途径:

肠内营养(EN,TEN)

肠外营养(PN,TPN)

第12页/共40页肠内营养肠内营养是感染病人首选的营养支持途径肠内营养具有应用较简单、并发症少、维护胃肠道功能、释放胃肠激素、改善门静脉循环、防止肠粘膜萎缩和肠道细菌移位等优点前提是病人具备有功能的肠道，只有当肠功能存在，而且是在没有肺炎、不易误吸等安全的情况下，才能充分地应用肠内营养第13页/共40页肠外营养肠外营养需要科学的配备，细致的监测和护理。但在严重感染的早期尤其是腹腔内严重感染时，病人都有不同程度肠道功能障碍，肠外营养便成为主要的营养供给途径，为机体提供必需的营养肠外营养的并发症包括导管性并发症、代谢性并发症、肝损害和胆汁淤积等，尤其是长期应用后代谢并发症较为严重肠外与肠内两大途径并非对立，不能替代，而且更有互补的作用，合理的才是适当选择第14页/共40页由于应激的存在，感染病人始终处于高分解代谢，虽然按营养支持的要求给予营养，但仍不能达到营养支持的目的，机体继续处于高分解代谢状态，供给的营养底物不能维持机体代谢的需要因此,有必要从降低代谢率或促进蛋白质合成的角度着手，应用药物或生物制剂进行代谢调理应用药物和生物制剂代谢调理（１）第15页/共40页具有代表性的药物包括：环氧化酶抑制剂生长因子IGF-1、重组人类生长激素（rhGH）胰岛素应用药物和生物制剂代谢调理（２）第16页/共40页环氧化酶抑制剂包括：布洛芬、消炎痛、塞来昔布等

抑制前列腺素PG的产生，降低代谢率，稳定内环境，有一定的代谢改善效果应用药物和生物制剂代谢调理（３）第17页/共40页生长因子IGF-1、重组人类生长激素（rhGH）可促进蛋白质的合成，改善氮平衡，维护肠道屏障功能完整，增强免疫功能，应用之后病人的血浆生长激素，胰岛素与IGF-1的水平均有升高，可以获得促进蛋白质合成的结果在应用rhGH时，还应注意rhGH引起的代谢紊乱，特别是糖代谢紊乱，容易出现难以控制的高血糖症选择在感染基本控制后用药及合理应用强化胰岛素治疗，可最大限度的防止这类不良并发症的发生应用药物和生物制剂代谢调理（４）第18页/共40页应用药物和生物制剂代谢调理（５）胰岛素糖代谢紊乱是感染病人重要的代谢特点，应激性高血糖本身就是一个强烈的促炎因子，直接影响炎症信号系统，导致促炎因子释放以及免疫、神经功能障碍循环促炎因子的生成进一步增强了分解代谢反应，继而引起“瀑布效应”，出现全身炎症反应综合征(SIRS)胰岛素具有显著抗炎作用，可抑制应激过程中作用重要的炎性细胞因子如C-反应蛋白(CRP)、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、TNF、IL-1、IL-6、NF-KB和细胞间粘附分子数量的产生及增加，促进抗炎因子IL-4、IL-10的合成等第19页/共40页应用药物和生物制剂代谢调理（6）胰岛素强化胰岛素治疗能够严格控制血糖，促进合成代谢，减少整个住院期间的病死率、脓毒症、多器官功能衰竭、输血要求以及依赖机械通气和ICU的风险，可降低严重感染病人并发症的发生率及死亡率在严密血糖监测下，采用胰岛素微量泵连续静脉输注可动态调整胰岛素输入量，平稳控制血糖第20页/共40页特殊营养物质的补充在感染病人的营养支持中，除了常用的营养物质外，添加一些能促进蛋白质合成，有利于细胞生长，增强免疫功能和改善氮平衡作用的特殊营养物质，有助于病人康复这些特殊营养物质包括：谷氨酰胺、精氨酸、结构脂肪乳、n-3脂肪酸、维生素和微量元素以及乳酸杆菌等、第21页/共40页谷氨酰胺是体内含量最大，作用较多的氨基酸，它是合成氨基酸、蛋白质、核酸和其它许多生物分子的前体，在肝、肾、小肠和骨骼肌中有重要的调节功能，是生长迅速细胞如小肠粘膜细胞的主要能源物质除提供营养外，还具有免疫调节作用，可降低TNF的产生，是感染病人营养支持和免疫调节的重要物质谷氨酰胺（Glutamine）(1)第22页/共40页谷氨酰胺（Glutamine）(2)应激状态时，是条件必需氨基酸具有重要的免疫调节作用

外源性Gln可明显增加危重病人的淋巴细胞总数，提高CD4/CD8比率，增强机体的免疫功能肠外途径提供L-Gln和Gln-双肽(12～40g/d)可促进危重病人的蛋白质合成，明显改善氮平衡第23页/共40页精氨酸(Arginine)(1)具有营养及免疫调节双重作用营养作用

精氨酸是半必需氨基酸，在儿童及有严重应激的成人自身合成有限，必须有外源性补充

应激状态下外源性精氨酸可通过刺激生长激素，胰岛素、胰高血糖素、催乳素、IGF-1等分泌，促进机体蛋白合成，减少尿氮排泄，从而改善氮平衡第24页/共40页精氨酸(Arginine)(2)免疫调节作用精氨酸强化的肠内营养可增加感染病人T细胞、巨噬细胞活性和IL-2分泌活性及IL-2受体活性，改善TPN的肠粘膜形态与功能，增强机体免疫功能和防御感染能力

肠外或肠内途径提供25~30g/d精氨酸可促进蛋白质合成，减少尿氮排泄，增强机体免疫功能第25页/共40页STG的整体的水解速度快于LCT和物理混合LCT\MCT结构脂肪乳--水解和供能过程StructuredTGLPLMCFALCFA1:1同时抑制增强均匀而快速第26页/共40页在节氮效果方面，结构脂肪乳优于LCT结构脂肪乳与长链脂肪乳在感染患者的氮平衡结果比较第27页/共40页结构脂肪乳药理基础：

结构脂肪乳具有最佳的供能模式

临床获益：对血脂影响最小

的脂肪乳节氮效果最佳的脂肪乳耐受性最好的脂肪乳第28页/共40页鱼油脂肪乳n-3脂肪酸具有免疫增强及调节作用，添加n-3脂肪酸的营养支持能够:增加血中二十碳五烯酸(EPA)含量减少IL-6释放减轻CRP的表达降低SIRS的发生率抑制感染病人过度的炎症反应第29页/共40页鱼油脂肪乳调节ω-6：ω-3比例

抑制炎症因子释放阻断过度炎症反应增加细胞膜ω-3脂肪酸的浓度鱼油脂肪乳提供n-3脂肪酸，主要是EPA和DHA第30页/共40页HellerAR,NewsPhysiolSci2003n-3脂肪酸是阻断过度炎症反应的重要物质5-系

白三烯类

LTB5,LTC5-LTE53-系

前列腺素类

TXA3,PGE3,PGI3减轻炎症PLA2ω-3PUFAω-6

PUFAEPA(C20:5)AA(C20:4)ω-9FAOA(C18:1)COOHCOOHCOOHH3C(CH2)nCOOH4-系

白三烯类

LTB4,LTC4-LTE42-系前列腺素类

TXA2,PGE2,PGI2MUFASFAPUFA环氧化酶脂氧合酶炎症促进炎症第31页/共40页剂量相关的疗效－住院时间05101520253035404550<0.050.05-0.10.1-0.150.15-0.2>0.2lengthofhospitalstaylengthofICUstaydaysomega-3FA[g/kg/d]ICUstayp<0.001vs.doselowerthan0.05g/kg/dhospitalstayp<0.001vs.doselowerthan0.05g/kg/d10020516410656nHelleretal.2006第32页/共40页0%<0.050.05-0.10.1-0.150.15-0.2>0.2antibioticdemandnoantibioticdemandomega-3FA[g/kg/d]50%60%70%80%90%100%10020516410656np<0.01vs.dose0.15-0.2g/kg/dHelleretal.2006剂量相关的疗效－抗生素需要量第33页/共40页0%70%80%90%100%<0.050.05-0.10.1-0.150.15-0.2>0.2non-survivorssurvivors10020516410656np<0.05vs.doselowerthan0.05g/kg/domeg