甲亢治疗中的相关问题

甲亢治疗中的相关问题第1页/共50页2ATD治疗中的相关问题第2页/共50页3主要内容1.PTU与ANCA血管炎2.ATD与粒细胞缺乏3.甲亢性肝损害第3页/共50页4一、PTU与ANCA相关小血管炎

(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。是血管炎的特异性标志抗中性粒细胞胞浆抗体第4页/共50页5研究背景1992年Stankus报导一例72岁女性Graves病患者服PTU出现小血管炎,表现为咯血及呼吸衰竭1993年

Dolman首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体(Antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)自1993年至今Medline共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下第5页/共50页6临床表现年龄：各年龄段均有服药时间：PTU后数天~数年(9天~9年)受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症第6页/共50页7肾脏60%的病例，表现为肾炎综合症其中20%表现为肾功能受损MPO(髓过氧化物酶)—ANCA阳性新月体肾炎16例血尿：100%蛋白尿：100%关节痛：43.8%发热:20%紫癜:12.5%皮肤溃疡:6.3%Kawasaki肾活检:93.8%表现为新月体肾小球肾炎第7页/共50页8肺——弥漫性肺泡出血

咯血呼吸衰竭胸片：双肺弥漫性浸润支气管镜：肺泡出血活检：成簇的纤维素沉积，巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈Ⅱ型肺泡增生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。临床上常肾、肺损伤同时出现。Makiyama等报道有流感样症状第8页/共50页9皮肤粘膜皮肤坏死性溃疡过敏性紫癜口腔、鼻咽部：

溃疡狼疮样综合症:

Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、B两个用PTU治疗均发生狼疮样综合症。而C晚三年发生甲亢，未用PTU，未发生狼疮样综合症。第9页/共50页10PTU致ANCA相关小血管炎临床表现(定义为血管炎的症状)具备下列5项中3项1.非特异症状：发热、乏力、体重下降2.关节痛、肌肉痛3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.单神经炎或仅累及肺，引起咯血、呼衰或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损第10页/共50页11ANCA存在在血清中,检测标本为血标本实验室检测检测ANCA的经典方法为IIF(间接免疫荧光法)第11页/共50页12PTU引起ANCA相关小血管炎的靶抗原研究一、间接免疫荧光法（IIF）周围型（P—ANCA）胞浆型（C-ANCA）目前国际上已知靶抗原有:PR3(蛋白酶3)

MPO(髓过氧化物酶)

HLE(人中性粒细胞弹力蛋白酶)

LF(乳铁蛋白)、CG（组蛋白酶）、BPI、AZU第12页/共50页13二、酶联免疫吸附法——ELISA总抗原Elisa抗原特异性ElisaMPO_

ElisaPR3-Elisa1、IIF(间接免疫荧光法)与MPO(髓过氧化物酶)和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方案。C-ANCA特异性靶抗原是蛋白酶3（PR3）P-ANCA特异性靶抗原是髓过氧化物酶（MOP）2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性第13页/共50页14各组IIF及IIF-ANCA的检测结果（216例）

北京大学附一院内分泌科报导6/33/216第14页/共50页15TreatmentwithPropylthiouracilisAssociatedwithAppearanceofAntineutrophilCytoplasmicAntibodiesinSomePatientwithGraves’DiseaseThyroidvolume10,Number7,2000第15页/共50页16表1研究对象的总结分组例数年龄（岁）性别药物治疗时间（月）范围（月）14240.214.6男5无女3725646.015.4男7PTU57.347.73-138

女4932147.114.0男5MMI43.632.76-146

女10PTU，丙基硫氧嘧啶；MMI，甲巯咪唑第16页/共50页17表2总结结果分组

例数

MPO-ANCA阳性

抗TPO抗体阳性1420（0.0％）30（71.4％）25621（37.5％）32（57.1％）3210（0.0％）12（57.1%）MPO-ANCA,髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体

第17页/共50页18女性,24岁,四川外语学院学生.诊断为甲亢(Graves)用PTU治疗2月,出现关节痛,以双膝痛为主伴有皮疹尿蛋白+~++。疑诊为PTU引起的血管炎。停用PTU关节痛减轻，皮疹消失。2月后甲功再次增高，改用他巴唑治疗，1月后尿蛋白++，停用他巴唑，请同位素会诊处理。第18页/共50页19发病机理不清楚目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病.目前已知的PTU-ANCA靶抗原包括:MPO、PR3、HLE、BPI和乳铁蛋白。与原发性小血管炎ANCA的产生机制不同，后者多仅识别一种靶抗原。第19页/共50页20发病机理-目前的几种说法1、PTU代谢产物与三磷酸胸腺密啶竞争，从而抑制外周细胞DNA合成，进而使免疫调节异常。2、PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原诱导产生抗体3、PTU已被证明在中性粒细胞积聚，与MPO结合，导致MPO结构改变，在易感人群中诱导ANCAU产生。4、PTU治疗过程中如有感染，中性粒细胞活化，释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤第20页/共50页21诊断要点1、有服PTU病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降。2、有全身表现3、组织活检肾小球毛细血管炎或肺泡毛细血管炎4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的ANCA第21页/共50页22治疗1、中止PTU治疗，及时停药是预后的关键2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂3、广谱抗生素，直到明确感染已排除4、肾功能不全者血液透析5、对症处理第22页/共50页23二、粒细胞缺乏第23页/共50页24发生率：巴西报告389例中4例（MMI1.1%,PTU0.8%)。国产他巴唑3-6%,赛治0.3%,PTU0.6%潜伏期：23-60天Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在第4个月突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d较<40mg/d,发生率增加8.6倍。粒细胞缺乏症第24页/共50页25白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒细胞减少（neutropenia)<2.0×109/L

轻度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度<0.5×109/L第25页/共50页261.白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。2.治疗前粒细胞的减少，因Graves’甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。治疗(一)第26页/共50页27粒缺这种反应可在治疗后的任何时间发生，常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。第27页/共50页28治疗(二)1.停药(PTU,MMI)2.抗感染3.细胞集落因子4.丙球5.地米6.对症粒细胞缺乏第28页/共50页29为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。预防第29页/共50页30三、ATD至肝损害第30页/共50页31ATD致肝损害的临床表现亚临床肝损害无症状，ATL在正常上限3倍以内显著肝损害Cooper报道<0.5%另有报告PTU1%

PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后与用药剂量的关系未确定—无关？有关？

第31页/共50页32ATD致肝损害的诊断

—用药前肝功正常，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重

—

排除法:1、临床及实验室检查有肝损害的证据；2、肝损害在用药之后发生；3、无肝炎病毒感染的血清学证据；4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；6、停药后肝功能好转或恢复；第32页/共50页33ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性药物→转氨酶基因表达↑→酶↑Edgar等研究，力平脂通过PPARα途径使酶基因表达↑，即在基因转录水平上致转氨酶↑，那么，ATD有无这种机制？第33页/共50页34ATD致肝损害预后及治疗Williams等总结1966—1996年发表的英文文献

显著肝损害死亡

PTU28例7例（25%）MMI21例3例（14%）治疗—全身支持及保肝治疗短期用激素—甲亢治疗停ATD,改用131I（AIT)治疗第34页/共50页35MMI（赛治）与PTU比较（1）第35页/共50页36MMI（赛治）与PTU比较（2）第36页/共50页37ATD副作用

国外1256例：总副作用发生率14.3%第37页/共50页38ATD副作用副作用多轻微，常呈良性过程50%的症状可自行消退或减量后消退副作用开始时间：多在治疗开始阶段第一个月50%3个月内70%

半年内90%第38页/共50页39妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠妇女中的发病率为2/100095%由Graves病所致孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。典型Graves病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。孕中期30%的孕妇可能终止治疗。产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。第39页/共50页40妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标1妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。2血清TBG↑是由于雌激素刺激肝脏产生大量α—球蛋白，至于疏水性T4和T3结合→TBG。3血清TT3，TT4↑而FT3，FT4正常或轻度升高，末期正常。4随胎盘产生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓5妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常

第40页/共50页41胎儿甲状腺的发育妊娠17天内胚胎肠憩室形成发育妊娠10—13周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡妊娠17周甲状腺主体结构接近成熟，重约300mg妊娠18—20周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，产后1-2周成熟，足月产时甲状腺重1—1.5g具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的T4通过胎盘,且能满足胎儿脑发育成熟需要.第41页/共50页42妊娠期甲亢的诊断1.多数孕前有甲状腺疾病病史；2.孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢.3.妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超过20%，Graves病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到~3倍，可触及震颤或血管杂音；第42页/共50页43

4.食欲佳，体重不增加；5.较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；6.胎儿生长受限；7.实验室检查1）TT3、TT4↑FT3、FT4↑TSH↓

2）TRAb阳性第43页/共50页44妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好控制较差则母亲