甲亢新进展与再认识

甲亢新进展与再认识第1页/共132页当前甲亢治疗的难点抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，问题是:

服药时间长，有5-10年的；复发率高(30%～60%)，永久缓解率较低；

Graves眼病治疗困难；妊娠甲亢诊治要慎重、严密观察。第2页/共132页治疗进展的新亮点TRAb的意义：发病、早期诊断（症状、体征轻）、治疗方法选择、个体化用药物、预后预测；放射碘的治疗的新认识；Graves眼病的治疗：TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗；妊娠甲亢治疗与新生儿甲亢发生的预防第3页/共132页一般概述第4页/共132页

甲状腺功能亢进症（甲亢）：是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）

“甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因第5页/共132页病因分类

甲状腺功能亢进症：弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病）多结节性毒性甲状腺肿甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummerdisease）桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）新生儿甲状腺功能亢进症HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等）碘致甲状腺功能亢进症（IIH）滤泡状甲状腺癌垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症第6页/共132页非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）：亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎）亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）产后甲状腺炎（PPT）外（医）源性甲状腺激素过多放射损伤异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）第7页/共132页流行病学Graves病约占甲亢中80%-85%人群中患病率约1%（发病率×病程）发病率15/10万(年4500)－50/10万女:男为4-6:1高发年龄为20-50岁随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在自身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准第8页/共132页GD的发病机制

遗传因素GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1,-2）一项针对英国高加索人的调查显示，存在甲状腺功能异常家族史的女性和男性患者分别占47.4%和40.0%;孪生同胞患病一致性研究也提示，GD发病危险性中80%由遗传因素所致环境因素（危险因素）细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等第9页/共132页GD的发病机制

GD的发生与自身免疫有关

第10页/共132页

本病的特征之一，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSH受体抗体（TRAb）（1）TSH刺激性Ab(TSAb)，（2）TSH阻断性Ab(TBAb)，（3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素。是Graves病的直接致病原因。第11页/共132页体液免疫GD患者

TSH受体抗体（TSHreseptorantibody,TRAb）类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制－七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶－CAMP、磷脂酰肌醇－Ca2+信号传导途径，产生生物学效应：－甲状腺细胞增生－甲状腺激素合成和分泌增加第12页/共132页

TRAb

分三类：TSAb

TSH受体刺激性抗体（类TSH生物学效应）TSBAb

TSH受体刺激阻断性抗体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌）TGI甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌）甲状腺功能亢进或减退取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势第13页/共132页

破坏性甲状腺自身抗体：甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM）

(或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb)－均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减第14页/共132页TRAb的重要意义第15页/共132页由于TRAb是GD甲状腺功能亢进发生、发展的主要免疫标志，TRAb在GD甲状腺功能亢进诊断、治疗选择、转归预测等方面有重要意义为制订个体化的治疗方案提供科学依据一般认为，初诊GD甲状腺功能亢进患者TRAb阳性率为80%～95%。有报道5%～10%的HT患者血中可以检测到TRAb，一般滴度较低(1.5～3.0U/L)第16页/共132页抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，但问题是复发率高(30%～60%)，永久缓解率较低。TRAb是否能有效预测预后一直是研究者关注的热点。研究显示：GD甲状腺功能亢进患者治疗前后TRAb滴度水平越低，甲状腺功能亢进缓解期越长、复发的可能性越小.BrandOJ，BarrettJC，SimmondsMJ，etal．Associationofthethyroidstimulatinghormonereceptorgene(TSHR)withGraves'disease［J］．HumMolGenet，2009，18(9):1704-1713．第17页/共132页Cappelli等对216例接受抗甲状腺药物治疗的初诊GD患者进行长达10年随访研究，发现初诊时TRAb滴度≥13.5U/L的患者将无法获得长期缓解，治疗后6个月TRAb下降幅度＜52.3%或者不降反升者将不可能获得永久缓解，其灵敏度和特异度分别为55%和79.1%。可见，TRAb滴度对GD甲状腺功能亢进终点结局有良好的预示作用，因此，对于初诊TRAb滴度高的GD甲亢患者考虑行131I或手术治疗，或许能获得更好的疗效。CappelliC，GandossiE，CastellanoM，etal．Prognosticvalueofthyrotropinreceptorantibodies(TRAb)inGraves'disease:a120monthsprospectivestudy［J］．EndocrJ，2007，54(5):713-720．第18页/共132页

131I治疗早发甲状腺功能减退的机制不明，可能与甲状腺组织损伤过度、放射性甲状腺炎或自身免疫性有关。亦有报道认为131I治疗后GD甲状腺功能亢进患者血清可检测到新出现的具有TSBAb活性的TRAb，这可能是引起早发甲状腺功能减退的主要原因。KungAW，LauKS，KohnLD．Characterizationofthyroid-stimulatingblockingantibodiesthatappearedduringtransienthypothyroidismafterradioactiveIodinetherapy［J］．Thyroid，2000，10(10):909-917．第19页/共132页促甲状腺素受体抗体（TRAb）TRAb检测临床意义如下：1.辅助诊断甲亢和甲状腺炎的诊断：约95℅甲亢患者TRAb阳性，对Graves甲亢（亚临床）有早期诊断意义。2.判断甲亢病情及疗效：经治疗恢复过程中TRAb趋向正常然后转阴，表明患者病情得到有效缓解。3.指导抗甲亢用药：TRAb持续阳性，如停药很易复发。4.预测甲亢复发：若转阴一段时间后又重新转阳，虽无临床症状，常是病情复发的预兆。5.鉴别诊断“无症状甲状腺炎”。6.预测新生儿甲亢。℅第20页/共132页第21页/共132页研究发现：儿童与成人之间TSAb值存在显著差异，儿童组明显低于正常成人组；男、女性别组之间差异无统计学意义，正常成人组各年龄亚组之间差异无统计学意义检测TRAb(以TSAb为主)对Graves病甲状腺功能亢进症诊断和鉴别诊断有临床意义，TSAb检测有助于Graves病甲状腺功能亢进症（无明显甲状腺肿大的轻微甲状腺功能亢进症）与其他原因引起的甲状腺功能亢进症（如毒性结节性甲状腺肿、无痛性甲状腺炎和医源性甲状腺功能亢进症）的鉴别，对鉴别自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病也有重要意义。可用于Graves病治疗中的评价及停药时间的确定，并可作为预测复发的指标。周静1585例正常人及不同甲状腺疾病患者血清TRAb水平的临床研究，国际内分泌代谢杂志2012年5月第32卷第3期第22页/共132页实验室诊断TBG(甲状腺素结合球蛋白)

TBG+T3→结合型T3

TBG+T4→结合型T4

FT3(游离型T3)0.3％TT3｛结合型T399.7％

FT4(游离型T4)0.02％TT4｛结合型T499.98％第23页/共132页鉴别诊断

TRAb

Graves甲亢

T3,T4合成↑

桥本,亚甲炎

T3,T4释放↑×﹌﹌﹏第24页/共132页临床表现甲状腺激素分泌过多症候群弥漫性甲状腺肿大甲亢眼症浸润性皮肤病变第25页/共132页甲状腺第26页/共132页临床表现甲状腺激素分泌过多症候群

-能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低-神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤-心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大-内分泌系统：交感兴奋消化系统：多食消瘦、排便次数增多-肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育-造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少第27页/共132页临床表现*甲状腺体征

Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音

结节性甲状腺肿伴甲亢---多结节

自主高功能腺瘤---单结节

第28页/共132页甲亢眼症单纯性突眼(非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩，眼裂增宽;4.vonGraefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(症皱额减退症)6.Mobius征：(辐辏无能症)Graves眶病(浸润性眼征)1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米

二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全

见于50％的病例，与病程、甲亢严重程度无关第29页/共132页浸润性皮肤病变多见于胫前、足背皮肤厚而硬，酷似橘皮第30页/共132页实验室诊断TT3、FT3、TT4、FT4升高，s-TSH下降,一般<0.1mIU/L甲状腺吸碘率升高，高峰提前TRAb阳性其他：

TRH兴奋试验

T3抑制试验

影像学检查第31页/共132页血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”

正常状态下，下丘脑—垂体—甲状腺功能正常时，TSH可作为反映甲状腺活动的“标志”。但在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节。在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象，称为甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”（periodofnonequilibrium）第32页/共132页治疗

一般治疗

忌碘:海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给β受体阻滞剂第33页/共132页治疗

抗甲状腺药物等手术131I第34页/共132页Graves病的治疗比较抗甲药物Nonablative（非烧蚀）发生率低药物副作用+？放射性碘治疗作用确切100%？忧虑++手术治疗作用确切100%？手术并发症和手术带来的不适+++优点甲减其它缺点花费第35页/共132页VaidyaetalClinEndocrinol2008ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗第36页/共132页治疗适应症：

①病情轻

②甲状腺轻中度肿大

③年龄在20岁以下

④妊娠甲亢

⑤年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者*反指症：对药物过敏（甲状腺特别肿大）难以长期服药或随访腺瘤引起的甲亢（哺乳妇女-丙基）抗甲状腺药物（ATD）第37页/共132页甲状腺激素的分泌调节

短反馈下丘脑长TRH超短反馈反腺垂体馈TSH

甲状腺

T3、T4

靶组织

第38页/共132页NCNSOCH2CH2CH36-丙基,2-硫脲嘧啶(PTU)1甲基,2巯基咪唑(MMI)抗甲状腺药物-OCH2CH3(CBZ)llONCNH2SH2CHNCNSNCNSOCH2CH2CH3硫脲第39页/共132页甲状腺内抗甲状腺药物的作用机制12

细胞免疫减弱？缓解?

降低RAI治疗后的TSI升高程度?抑制TPO催化的酪氨酸残基碘化对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用第40页/共132页甲状腺激素的代谢

血浆碘碘氧化酪氨酸碘化/缩合

ATP酶

他巴唑－过氧化物酶

碘化酶

腺泡储存水解酶水解释放＋TBG

丙基硫氧嘧啶－脱碘酶

产生效应脱碘运输第41页/共132页ATD目前临床应用的主要药物包括：

甲巯咪唑（MMI，他巴唑）

卡比马唑（CMZ，甲亢平）

丙基硫氧嘧啶（PTU）

ATD的作用机制：作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少可抑制甲状腺内细胞因子的产生改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长第42页/共132页ATD治疗的作用机制抑制甲状腺素合成（碘化过程）抑制T4向T3转化（PTU>600mg/d）免疫调节作用降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞增加抑制性T淋巴细胞，减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞减少HLAII类抗原表达第43页/共132页赛治、他巴唑（甲巯咪唑）

30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h)

有提出：每天15mg，一次给药与30mg,分次给药血中浓度相似，疗效相当维持量5mg/天(剂量过小不能抑制免疫，大于维持量必要时加L-T4）丙基硫氧嘧啶

50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，维持量25-50mg/次，每天二次（仅适合妊娠、危象、他巴唑过敏）第44页/共132页抗甲状腺药物（ATD）治疗药物治疗分分三期：症状控制期（1-2月，甲状腺激素血中半衰期约10天）减量期（2-3个月），甲亢治疗“非平衡期”－－药物治疗2-6个月TSH才逐升高到正常，减量不宜太快维持量期（1.5-2年）儿童、青少年应延长服药第45页/共132页Nakamuraetal.JCEM2007FT4>7ng/dlMMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较

12周时严重甲亢组游离T3恢复正常的比例%第46页/共132页

ATD的不良反应

ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。

严重不良反应包括粒细胞缺乏症药物性肝损害ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎剥脱性皮炎第47页/共132页粒细胞缺乏症发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等白细胞<3×109/L，中性粒细胞<1.5×109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）第48页/共132页ATD致肝损发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．据报道最早可在服药1天内发生．最长者可在1年后发生PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症主要表现为胆红素升高第49页/共132页ANCA阳性小血管炎ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗第50页/共132页

硫脲类药物的的药理

MMI PTU与血清蛋白结合 很少 80%-90%血清半衰期 4-6小时 1-2小时药物代谢肝病 减少 正常肾病 正常 正常胎盘通过 多

少乳汁浓度 高 低*临床上MMI可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。*PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。第51页/共132页MMZvsPTUNakamuraetalJCEM2007MMZ在生化方面的优越性

-大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量MMZ副作用少

-PTU导致的血管炎,+ANCAMMZ依从性好

-单日剂量第52页/共132页赛治：一次给药持续24小时有效赛治®在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关赛治®在甲状腺内有效药物浓度持续20-24h

N甲状腺内MMI浓度

(um/kg)10mg×3次/天543.9±12.030mg×1次/天540.8±18.7赛治甲状腺内药代动力学有效性安全性依从性第53页/共132页PTU相关的急性肝衰竭对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能

甲亢本身可以导致轻度肝功异常服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高，

4%可以升高到3倍以上服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到

2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU

第54页/共132页PTU相关的急性肝衰竭

致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg

发生时间在服用PTU后的6～450天，平均120天儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000

肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植第55页/共132页

1/1/1990---12/30/2007期间

美国因PTU诱发肝衰竭

而接受肝脏移植的患者数量

(N=23)UNOS未发表资料第56页/共132页赛治肝功能安全性显著优于PTUHirotoshiNakamura,JaedukYoshimuraNoh,KoichiItoh,etal.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism92(6):2157–2162.FDA对医护专业人员的建议如下：PTU可以在如下情况使用：治疗Graves病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症，不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形，所以PTU可以作为怀孕前3个月或者怀孕期间的药物选择。除非其治疗方案不适用，PTU不推荐用于儿童患者。有效性安全性依从性第57页/共132页MMI和PTU的比较任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMI治疗不敏感。MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日10～20mg)

使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日5～10mg)MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、低剂量和低副作用等方面的优点第58页/共132页药物的副反应与毒性第59页/共132页所有副作用肝脏(AST/ALT>2x正常上限)皮疹白细胞减少(<1000)PTU300mg51.9%*26.9%*22.1%4.8%*MMI15mg13.9%*9%6.6%*0.7%MMI30mg30%6.6%22.3%0%

MMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较

Nakamuraetal.JCEM2007第60页/共132页两药比较，哪个药物好?第61页/共132页MMI和PTU的比较MMIPTU24小时后TPO抑制率%72.5028.60抑制外周T4转为T3

无有（600mg/天）血浆半衰期长(4-6h)短(1h)作用强度强、快（1mg)弱、慢（20~30mg)甲功正常所需时间（周）6.7±4.6w16.08±13.7w血浆蛋白结合率较低较高通过胎盘及进入乳汁少许更少轻微副作用5%5%粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖极少其他严重副作用胆汁淤积性黄疸肝细胞损害ANCA血管炎第62页/共132页治疗要持续多长时间？

（抗甲状腺药物的治疗期限）一般需要2年停药指证停药继续用药甲状腺大小明显缩小仍较大TSAb阴性阳性第63页/共132页治疗抗甲状腺药物

*复发率较高，高达50%左右。*停药指征：

TRAb抗体转阴性Cooper教授本人认为对甲亢病人的药物治疗时间，以1-2年较为合适，但是对儿童甲亢需要长期治疗，以减少复发率。关于抗甲状腺药物剂量是否和复发率有关，荟萃分析说明抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有关系。第64页/共132页其它药物碘剂和锂剂也可抑制甲状腺激素释放；造影剂碘泊酸(ipodate)可以抑制外周T4T3转化。糖皮质激素可以抑制甲状腺体内激素的释放，同时抑制外周T4T3转化。但是这些药物在治疗甲亢中的作用是有限的，临床上也很少应用，除非在一些特殊情况下，如硫脲类药物致粒细胞缺乏症时可以考虑短期应用。甲状腺制剂：

甲状腺片

优甲乐（L-T4）

（加衡、伏甲索）对甲亢的缓解率无影响

可用于抗甲状腺药物治疗过程中出现甲状腺功能低下

甲状腺进一步增大第65页/共132页甲亢治疗其它药物

β受体阻断剂从受体部位阻断儿茶酚胺的作用，减轻甲状腺毒症的症状抑制外周T4向T3转换独立机制阻断甲状腺激素对心肌的直接作用对严重心动过速导致的心功能不全有效第66页/共132页碳酸锂

治疗白细胞减少症

碳酸锂可迅速控制血清中甲状腺激素水平（可迅速抑制甲状腺激素及碘从甲状腺内释放）

碳酸锂可刺激骨髓，治疗白细胞减少症碳酸锂用于131I治疗前准备，有助于较大甲肿的缩小，提高放射性碘的摄取率用法：200－300mg/次,3次/d,共3－4周近期疗效与丙基硫氧嘧啶相似，短期小剂量应用临床证实无明显副作用第67页/共132页硒对弥漫性甲亢自身免疫抗体的影响

将96例弥漫性毒性甲状腺肿患者随机分成两组，治疗组50例，每天服用硒母胶囊200ug加甲巯咪唑，对照组:46例，单服用甲巯咪唑，观察两者患者基线时及治疗12个月后甲状腺功能、甲状腺抗体滴度、阳性率的变化。结果:治疗12个月后治疗组和对照组的甲状腺功能差异不显著，TPOAB、TGAb、TRAb水平呈明显下降，下降幅度大于对照组。同时，治疗12个月对照组TPOAB、TGAb、TRAb的阳性率降至42%、36%、28%，治疗组的TPOAB、TGAb、TRAb的阳性率分别为18%、26%、14%，明显优于对照组。结论:补硒能有效降低患者体内甲状腺自身抗体滴度，对GD患者的异常免疫反应有一定的调节作用。朱翠颜吉林医学2013年6月第34卷第16期3147，第68页/共132页目前有证据证明硒元素与甲状腺疾病密切相关。硒是人体必需的微量元素，适量摄入硒能够提高体内硒水平，使体内谷胱甘肽过氧化酶(GSH--PX)活性增加，由于GSH--PX在体内有保护细胞膜完整性、消除自由基、增强体内免疫功能等作用，因而起到防病治病的作用硒元素是一种人体必需的微量元素，在人体内主要起抗氧化、抗炎、提高免疫功能等的作用。甲状腺是人体内含硒量最高的器官之一，含有多种硒蛋白。当硒缺乏时导致甲状腺抗氧化系统下降，甲状腺细胞被破坏，甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶释放入循环，引起自身免疫反应。有研究表明，低硒时可使甲状腺自身免疫性疾病遗传易感性的个体发病或病情加重。适应症：甲状腺抗体阳性甲状腺明显肿大第69页/共132页放射碘治疗

（Radioactiveiodine,RAI）作用机制放射性131I进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出γ和β射线起治疗作用的是β射线，利用其来破坏功能亢进的甲状腺组织β射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织。

在北美地区，RAI是甲亢治疗的首选方法美国在20岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争议我国和欧洲国家的RAI治疗适应症比较保守，主张年龄在25岁以上才能应用由于131I能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗36年分析131I治疗的有效性和安全性116名，年龄<20y的患者(3-19y)平均随访36.2y无任何癌症或白血病发生仅2例变成甲减未增加先天性异常/怀孕流产

ReadetalJCEM2004第70页/共132页I131治疗

国际上最推崇的治疗优点缺点疗效确切甲低（终身）快捷、方便可操作性强

较重的疾病较轻的疾病难治的疾病易治的疾病可能治愈的疾病终身服药的疾病第71页/共132页同位素治疗指征

中国甲状腺疾病诊治指南2008第一版

适应征：

成人Graves甲亢伴甲状腺肿大II度以上ATD治疗失败或过敏甲亢手术后复发甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少老年甲亢甲亢并糖尿病毒性多结节性甲状腺肿自主功能性甲状腺结节合并甲亢相对适应征：青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症甲亢合并肝、肾等脏器功能损害浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用RIA治疗甲亢，对进展期患者，可在RIA治疗前后加用泼尼松）第72页/共132页

同位素治疗的禁忌症★：

1、妊娠期和哺乳期妇女；

2、年龄在20岁以下者；

3、重度心、肝、肾功能不全或活动性肺结核者；

4、中重度（活动性）浸润性突眼者；

5、周围血白细胞低于3000/mm或中性粒细胞低于1500/mm者。

6、甲状腺危象

第73页/共132页GD治疗现状

美国甲状腺学会调查结果

SolomonBetal.1991第74页/共132页放射碘（RAI）治疗

应根据甲状腺组织的重量计算131I的使用剂量，一般每克甲状腺组织一次给予131I3.0MBq(80μCi)对于病情较重者，先用他巴唑控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数(2)周131I治疗前停他巴唑1天，PTU停药2周。RAI的治疗方法第75页/共132页放射碘（RAI）治疗

RAI主要并发症是最终有40-80%患者发生甲减，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗个别患者在接受RAI治疗后第7-10天发生放射性甲状腺炎？，用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗甲亢危象：个别可诱发，重症要先ATD控制症状

突眼加重：原突眼约占1／3加重，皮质激素治疗RAI治疗的并发症第76页/共132页

同位素治疗的缺点

★并发症等：

1、永久甲状功能减退—

终身服药

2、放射性甲状腺炎—7天后的“治疗致病”

3、诱发甲状腺危象—发生率国内外报道趋势↑

4、加重浸润性突眼

5、始终为破坏性治疗

第77页/共132页TRAb与放射碘后早发甲减的关系

将123例GD患者按治疗前血清TRAb水平分为TRAb阳性组(TRAb>15IU／mL)和TRAb阴性组(TRAb≤15IU／mL)，分别于放射碘治疗前及治疗后3、6、12个月测定血清(FT3)、(FF4)、促甲状腺激素(TSH)水平，并判定早发甲减发生情况。结果TRAb阳性组和TRAb阴性组早发甲减率分别为54.72％(29／53)、31.43％(22／70)，两组比较P<0.05。结论血清TRAb水平在GD患者放射碘治疗后早发甲减发生中起重要作用，临床可据此采取相关防治措施。李燕，覃伟武血清TRAb水平与Graves病患者I治疗后早发甲减的关系山东医药2012年第52卷第11期76第78页/共132页

在美国，75%的医师以131I作为GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，很多研究报道131I治疗后TRAb滴度呈现一过性升高，这可能是由于甲状腺组织短时间内被大量破坏，自身抗原暴露，引起针对TSHR的自身免疫暂时增强所致，治疗1年后血清TRAb滴度逐渐降低，但在5年随访结束时接受131I治疗的GD甲亢患者获得免疫缓解的比例约为60%，低于其他两种方法(约90%)LaurbergP，WallinG，TallstedtL，etal．TSH-receptorautoimmunityinGraves'diseaseaftertherapywithanti-thyroiddrugs，surgery，orradioiodine:a5-yearprospectiverandomizedstudy［J］．EurJEndocrinol，2008，158(1):69-75．第79页/共132页

治疗方法剂量计算：甲状腺的估重X(60-120µCi)X100%24摄碘率与ATD药物的联合治疗：对于病情较重者，先用MMI控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数周。

=并发症主要的并发症：甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。发生率为40-80%。放射性甲状腺炎：少数患者在接受RAI治疗后第7-10天发生，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。

第80页/共132页131I治疗前使用ATD药物的效果？ProspectivestudyofMMIresumptionBonnemaSEJE2003CooperJCEM2003第81页/共132页RAI治疗后MMI

对早期甲状腺功能的影响（随机对照研究）

79例患者仅接受RAI治疗80例患者在RAI治疗4天后接受MMI10mgtid治疗患者在年龄、性别、甲状腺大小和RAI剂量方面均匹配012345678weeksMMINoMMI(8w)Kungetal.1995达到T4正常的时间P<0.02*第82页/共132页RAI治疗前、后应用ATD的益处在老年和有心血管疾病的甲亢患者，RAI治疗前应当进行ATD预治疗准备RAI治疗前、后应用ATD将会使甲状腺功能更快恢复并维持正常前瞻性研究结果显示ATD治疗一旦停止，T4和T3水平即刻升高关于与放射性碘治疗相关的甲亢恶化，目前仍没有确切的证据，ATD不能预防病情加重，但可以使恶化程度减轻第83页/共132页CooperNEJM2005儿童和青少年采用第二疗程ATD治疗第84页/共132页手术治疗的适应症和禁忌症适应症中、重度甲亢长期药物治疗无效者停药后复发，甲状腺较大结节性甲状腺肿伴甲亢对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿疑似与甲状腺癌并存者儿童甲亢用ATD药物治疗效果差者妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者

（可在妊娠中期第13-24周进行手术治疗）禁忌症严重突眼患者妊娠第3个月之前和第6个月之后全身状态差不能耐受手术者第85页/共132页手术治疗

手术治疗前准备前应使用抗甲状腺药物和β-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现

手术治疗的并发症甲状旁腺和喉返神经损伤，发生率约为1-2%永久性甲减患者在术后1-16年，平均发生率为28%术后25年，平均发生率为50%TPOAb阳性的患者术后甲减的出现率较高。

第86页/共132页手术治疗并发症我国一组论文报告了20世纪60～80年代甲状腺次全切除手术的并发症,手术总数7406例发生喉返神经损伤、手足搐搦、甲亢危象等共326例占4.4%,另有术后死亡5例徐亚娟等报告术后6个月～28年的随访结果：术后2年、5年、10年及10年以上的甲亢复发率分别为8.5%、10.9%、11.3%和14.3%

甲减发生率分别为1.4%、2.5%、6.3%和8.9%第87页/共132页GO（甲状腺相关眼病）

的诊疗

最易出现于Graves病患者，此外少数桥本甲状腺炎(HT)、甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常者也可出现程度不同的眼病。第88页/共132页

第89页/共132页GO的发病机制:

甲状腺和眼的共同抗原学说Wiersinga,TEM2002第90页/共132页眶部细胞免疫和体液免疫相互作用Drexhage,Endocrinology2006第91页/共132页GO发生发展的危险因素Graves眼病内源性因素外源性因素基因性别年龄吸烟甲亢/甲减放射线碘第92页/共132页Bartalena&Tanda,NewEnglJMed2009第93页/共132页表

导致眼外肌肥大和/或突眼的

非Graves眼病原因

眶假瘤特发性肌炎眶蜂窝织炎白血病横纹肌肉瘤、眶淋巴瘤、脑膜瘤转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）Wegener氏肉芽肿、嗜酸性肉芽肿囊肿肥胖病Cushing综合征Bartalena&Tanda,NEJM2009第94页/共132页急性Graves眼病的诊断标准症状无法解释的视力减退单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史体征明显角膜浑浊视乳头水肿Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9第95页/共132页眼球运动障碍角膜外露软组织炎症视神经损伤突眼眼睑挛缩CourtesyofDr.PetrosPerros第96页/共132页非急性Graves眼病的诊断标准症状近1-2月出现畏光严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛近1-2月眼部或眼睑的外型出现变化近1-2月出现复视体征眼睑挛缩眼睑/结膜异常水肿或充血因复视而引起头部倾斜Wiersinga&EUGOGO,EJE2006;155:387-9第97页/共132页GO活动度评分判断标准（新10分版）

序号

临床表现和体征现场判定比较判定

分值1眼球后疼痛，超过4周YES12眼球运动疼痛，超过4周YES13眼睑发红YES14球结膜发红YES15眼睑肿胀YES16复视（球结膜水肿）YES17泪阜肿胀YES18突眼度增加≥2mm

YES19眼球运动（向任何方向）≥5°YES110视力减少1行（Snellen视力表）YES1ATA/AACE：甲亢处理指南2010

CAS≥3分判定为GO活动第98页/共132页Graves眼病的活动度评估ClinicalActivityScore（CAS）

①自发性球后疼痛②眼球运动时疼痛③眼睑红斑④结膜充血⑤结膜水肿⑥泪阜肿胀⑦眼睑水肿以上7项各为1分，CAS≥3分为GO活动积分越多，活动度越高第99页/共132页GO病情程度的判断标准（EUGOGO）

分级上睑挛缩软组织受累突眼复视角膜暴露视N压迫轻度＜2mm轻度＜3mm无或者一过性无无中度≥2mm中度≥3mm不持久轻度无重度≥2mm重度

≥3mm持久轻度无威胁视力重度有中国人群的正常突眼度：18.6mmATA/AACE：甲亢处理指南2010第100页/共132页王朝点TRAb水平测定在Graves眼病中的临床意义探讨国际放射医学核医学杂志2013年3月第37卷第2期37第101页/共132页

TRAb对指导GO预后有意义，Eckstein等对152例GO患者随访12～24个月后，将其分为严重组和轻微组，结果发现严重组TRAb滴度明显升高，除在病程的前4个月外，以后任意时间TRAb度升高均提示预后不良，尤其是病程的第5～8个月(此阶段的抗体水平可能与临床相关性最大)，TRAb滴度每升高1.0U/L，将使GO发展为严重过程的风险增加1.27%。因此，对TRAb滴度较低的患者避免应用免疫抑制治疗，相反，TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗，并缩短治疗间期。autoantibodiesareIndependentriskfactorsforGraves'ophthalmopathyandhelptopredictseverityandoutcomeofthedisease［J］．JClinEndocrinolMetab，2006，91(9):3464-3470．第102页/共132页GO患者改善甲状腺功能力劝戒烟专眼科医院就诊局部检查鼓励患者

轻度中至重度威胁视力局部检查等待-观察康复手术

(必要时)稳定无活动有活动无活动糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)立即减压手术疗效欠佳(1-2周)仍有活动病情进展稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗(+/-眶放疗)

Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE2008第103页/共132页Graves’眼病治疗一般治疗（高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂）戒烟维持甲状腺功能正常(TRAb高，宜抗甲状腺药物+L-T4)眼局部治疗（保护眼睛-戴有色眼镜，眼药，睡眠时可用眼罩或盐水纱布）皮质激素治疗（静脉冲击、球后注射、口服）免疫抑制剂和免疫调节剂的使用（环孢菌素，环磷酰胺）球后放射治疗眶内减压术，矫形修复手术生长激素（somatostatatinss）类似物（奥曲肽（Octreotide）兰瑞肽（Lanreotide)其它治疗措施：换血浆法，静脉给予大剂量免疫球蛋白（IVIGS）第104页/共132页中重度GO的治疗已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗第105页/共132页GO治疗方法选择的原则轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗；威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗。ATA/AACE：甲亢处理指南2010第106页/共132页每4-6周甲状腺功能监测,有效地恢复和维持正常甲状腺功能如果要对“活动期GO患者”进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/kg/d，逐渐减量，2个月后停药）对“非活动期GO患者”，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的

;尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid2008EUGOGO

关于甲状腺功能和GO的推荐

第107页/共132页眶后放射

眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善第108页/共132页康复整形手术

单侧突眼眼眶手术术前术后比较第109页/共132页GRAVES眼病治疗小结

慎用放射治疗（刺激性TSAb增加）

慎用抗甲状腺药物（如过量,则TSH↑)低钠饮食，利尿剂,高枕甲状腺制剂：L-T4

50-150μg/d奥曲肽（生长抑素八肽）能抑制TSH免疫抑制剂：皮质激素、环磷酰胺，来氟米特眼药：抗菌素、皮质激素眼药水、眼膏（迪非、迪可乐）、眼罩眼球后注射：透明质酸酶、醋酸曲安奈德（确炎松）眼球后放射治疗、眼眶减压手术第110页/共132页云克治疗Graves‘眼病治疗方法：将云克(锝[Tc]亚锡亚甲基二膦酸盐)100mg冻干品加入生理盐水250ml中，在室温下静置5分钟后，静脉缓慢均匀滴人，2—3小时内静脉滴注完：每日1次，5日为一个疗程。根据病情需要，可适当增加剂量，延长疗程待治疗显效后，改用云克A剂(高锝Tc酸钠，5ml／支)注射液、云克B剂冻干粉(亚锡亚甲基二膦酸盐，5．5mg／支)，混合制成无菌溶液，在室温下静置5分钟后静脉缓慢推注，隔日1次，20次为1个疗程第111页/共132页云克治疗Graves‘眼病31例GO患者经用云克治疗1—3个疗程显效者19例(突眼由重度或中度变为轻度、眼胀痛明显减轻、结膜充血消失)好转者11例(眼突度改善，眼肿胀减轻，结膜充血好转)，随疗程的延长更显著无效者1例(临床症状突眼及眼胀疼、结膜充血、流泪等均无改善)机理：不断清除人体的自由基，抑制免疫复合物的形成，调节人体免疫功能，防止抗原抗体复合物的产生，从而减少细胞再生和葡萄糖氨基聚糖合成，防止眶内胶原聚集，防止结缔组织增加和眼肌肥厚，减少眼眶内容物第112页/共132页甲亢危象定义：

在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态。诱因：外科危象：手术、创伤(大大减少)内科危象：感染骤停抗甲状腺药物同位素治疗过度挤压甲状腺脑血管意外酮症酸中毒激动外伤非甲状腺手术第113页/共132页甲亢危象临床表现：

各种甲亢表现进一步加重

高热(39℃以上)

严重心动过速(HR>140次/分)

神志改变，严重患者出现昏迷部分患者可出现心力衰竭多脏器受损甲状腺激素的增加不十分突出治疗原则：

抑制甲状腺激素的合成、释放拮抗甲状腺激素的外周作用逆转失代偿机制去除、治疗诱因支持全身第114页/共132页甲亢危象治疗一.针对甲状腺的治疗(一).抑制新激素的合成：PTU600～1000mgP.O负荷，200～250mg，q4hP.O(二).抑制新激素的释放：

Lugol’s液8滴q6h；需在应用抗甲状腺药物后1小时才能应用二.针对诱因的治疗三.针对甲状腺激素外周作用的治疗

-受体阻滞剂大剂量地塞米松血透四.针对机体失代偿机制的治疗(一).解热:禁用水杨酸类药物与T3、T4竞争结合TBG,提高游离甲状腺激素浓度加快机体代谢率(二).补液3~5L/天5～10％GS补充VitB纠正电解质(三).心衰的治疗：剂量可略大(四).肾上腺皮质激素第115页/共132页

妊娠甲亢

妊娠期甲亢的鉴别诊断妊娠期高甲状腺素血症（HCG相关性甲亢）*患病率：多发生在妊娠T1期，妊娠妇女中为1.5%*症状和体征表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少5%以上、脱水和酮症甲状腺无阳性体征*诊断标准

出现上述症状血清hCG水平增高，并且增高的水平与病情的程度相关血清TSH降低、FT4增高、少数患者FT3增高第116页/共132页妊娠期甲亢：诊断将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、FT3及FT4的正常参考值来诊断

妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围，此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示甲状腺功能异常在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考第117页/共132页妊娠期HCG对TH水平的影响HaradaA,JClinEndocrirolMetab,1979第118页/共132页妊娠期甲亢：诊断

在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠水平(5%-10%)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10%-30%。血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌激素升高刺激TBG增加所致。第119页/共132页妊娠期血清TSH、TT4和

FT4的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围妊娠期甲状腺功能评价指标的变化MandelSJ,Thyroid.2005,15:44-53.第120页/共132页HCG相关性甲亢：hCG与TSH的а－亚基相同，与TSH受体结合存在交叉反应，当hCG显著增多（絨毛癌、葡萄胎、妊娠剧吐、多胎妊娠）时，刺激TSH受体而出现血FT3/FT4增高，TSH降低，hCG增高，但甲状腺抗体（TRAb)不高。此症终止妊娠和分娩后可消失。第121页/共132页妊娠期甲亢：ATD治疗妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后可开始使用

PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低最近研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU第122页/共132页妊娠期甲亢：ATD治疗接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治疗，可再在妊娠中期开始时换回MMI治