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文档简介

Chapter4

Thegenerationoflymphocyte

antigenreceptorsPrimaryimmunoglobulingenerearrangementAntibodyrepertoire:1011inhuman-ThetotalnumberofantibodyspecificitiesavailabletoanindividualIggenerearrangementinantibodyproducingcells-Southernblotanalysisnonlymphoidcell:V,CinthedistantfragmentsmatureBcell:V,Cinthesamefragments⇒somaticrecombinationFigure4.1-VgenerearrangementFigure4.2Vregionoflightchain:Vgenesegment(VLprotein)(VLgene)Jgenesegment(JLgene)Vregionofheavychain:Vgenesegment(VHprotein)(VHgene)Dgenesegment(DHgene)Jgenesegment(JHgene)-ThenumbersoffunctionalgenesegmentsfortheVregionofhumanheavyandlightchains′pseudogenes′:notfunctionalproteinFigure4.3ThegermlineorganizationoftheIggenesgenefamilyFigure4.4

Enzymaticstepsinthegenerearrangement-RAG(RecombinationActivatingGenesRAG-1,RAG-2)proteincomplexesbindtoRSSs⇒makesingle-strandDNAbreaksatsites5′ofeachRSS-RAGareonlyexpressedindevelopinglymphocytes-OtherubiquitouslyexpressedDNA-modifyingproteins

•DNAligaseIV:joinstheprocessedendstogetherwithXRCC4

•

DNA-dependentproteinkinase(DNA-PK)

•Ku:aheterodimerKu70:Ku80

•Ku+DNA-PK+Artemis⇒complex:aproteininvolvedintheopeningofcovalentlyclosedDNAhairpinstructures-terminaldeoxynucleotidyltransferase(TdT)⇒randomlyaddingnucleotides-RAGgenes,DNA-PK,TdTgenedeficiency⇒Severecombinedimmunedeficiency(SCID)mouseSignaljointandcodingjointFigure4.7•

ThediversityoftheIgrepertoire:fourmainprocess-combinatorialdiversity

•multiplegenesegments⇒differentcombination

•

differentcombinationofH,Lchain-Junctionaldiversity-SomatichypermutationCombinatorialdiversitykappachain40Ⅹ5=200lambdachain30Ⅹ4=120Hchain40Ⅹ25Ⅹ6=6000-Combinatorialdiversityislikelytobelessfromthetheoreticalcalculation3201.9106Junctionaldiversity-ThediversityofCDR3inH,LchainsissignificantlyincreasedbytheadditionanddeletionofnucleotidesFigure4.8-TheaddednucleotideareknownasP-nucleotidesandN-nucleotides

•P-nucleotides:palindromicsequencesattheendofthegenesegment

•N-nucleotides:nontemplate-encoded-AdditionofP,Nnucleotideisarandomprocess⇒ProductiveornonproductiverearrangementTCRgenesegmentsandrearrangementFigure4.9-ThesameenzymeforIggenerearrangementc

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