临床药理学-第13章药物相互作用与合理用药

教案首页第3次课授课时间2007教案完成时间：2007课程名称临床药理学年级2004专业、层次本科授课教师葛金芳专业技术职务讲师授课方式（大、小班）大班学时2授课题目（章，节）第13章药物相互作用与合理用药基本教材或主要参考书临床药理学（第3版）徐叔云主编基础与临床药理学姚明辉主编药物不良相互作用手册P.格里芬主编教学目的与要求：了解药物相互作用的定义了解配伍禁忌的定义及分类了解发生药物相互作用的高风险人群与药物熟悉药物效应的协同作用和拮抗作用掌握药物相互作用对药代动力学、药效动力学的影响熟悉药物相互作用引起的严重不良反应药物的相互作用引起的不良反应的预防大体内容与时间安排，教学方法：体外药物相互作用10分钟药代动力学方面药物相互作用25分钟药效学方面药物相互作用15分钟发生药物相互作用的高风险人群与药物10分钟药物相互作用引起的严重不良反应及防治10分钟总结10分钟教研室审阅意见：（教研室主任签名）年月日（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第一节体外药物相互作用体外药物相互作用是指在患者用药之前(即药物尚未进入机体以前)，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌，故有称之为物理化学性相互作用。本类相互作用多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内即可发生。向静脉输液中加入药物是临床常用的治疗措施。不是任何药物都可以随意加人任何静脉输液中。在静脉输液中加入药物，必需重视可能由于药物相互作用而产生的沉淀反应、变色和浑浊，特别是形成的沉淀不明显，易为人们所忽视，注入血管内就能引起意外，这可看作为药物中毒的特殊例子，应力求避免发生。此外，可发生其中一种药物使另一种药物失效现象，从而达不到预期的治疗效果。松，利福平的酶诱导作用增加上述二药的代谢灭活，使机体出现排斥反应；合用利福平使服用口服避孕药的人避孕失败。在个别情况下，药物被代谢转化为毒性代谢性，如异烟肼产生肝毒性代谢物，若与卡马西平合用，后者酶诱导作用将加重异烟肼的（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配肝毒性。(二)酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，称酶抑制。该酶被抑制的结果，将使另一药物的代谢减少，因而加强或延长其作用，具有酶抑制作用的常用药物如表14-2所示。例如口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素后发生低血糖休克，氯霉素与双香豆素合用，明显加强双香豆素的抗凝血作用，由于氯霉素抑制肝微粒体酶，使双香豆素的半衰期延长2～4倍。另外，雷尼替丁抑制肝微粒体酶，可提高华法林的浓度及增强其抗凝血作用。有些药物在体内通过各自的灭活酶而被代谢，若这些灭活酶被抑制，将加强相应药物的作用。食物中的酪胺在吸收过程中被肠壁和肝的单胺氧化酶所灭活，因而不呈作用。在服用单胺氧化酶抑制剂期间若食用酪胺含量高的食物如奶酪、红葡萄酒、扁豆等，由于肠壁及肝的单胺氧化酶已被抑制，被吸收的酪胺不经破坏大量到达肾上腺素能神经末梢，引起末梢中的去甲肾上腺素大量释放出来，使动脉血压急剧上升，产生高血压危象，危及患者生命。在静脉滴注普鲁卡因进行全身麻醉期间，加用骨骼肌松弛药，琥珀胆碱，要特别慎重，因二者均被胆碱酯酶代谢灭活，大量滴注进人体内的普鲁卡因，将竞争灭活酶，影响琥珀胆碱水解，加重对后者呼吸肌的抑制作用。四、影响药物的排泄大多数药物由肾排出体外，药物从肾排泄可通过三种途径：(一)肾小球滤过与血浆蛋白结合的药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，只要分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配(二)肾小管分泌肾小管分泌是一种主动转运过程，要通过肾小管的特殊转运载体，即酸性药物载体与碱性药物载体，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制，使其中一药由肾小管分泌明显减少，有可能增强其疗效或毒性。例如：丙磺舒与青霉素二者均为酸性药，同用时可产生相互作用，青霉素主要以原型从肾排出，其中有90％通过肾小球滤过到肾小管腔，若同时应用丙磺舒，后者竞争性占据酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的分泌，因而延缓青霉素的排泄使其发挥较持久的效果。(三)肾小管重吸收肾小管重吸收主要是被动重吸收。因肾小管上皮亦为类脂质屏障。决定药物被动扩散的因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。当滤液为酸性时，酸性药物大部分不解离而呈脂溶性状态，易被肾小管重吸收；碱性药物则与上述情况相反。例如碳酸氢钠通过碱化尿液促进水杨酸类的排泄，在水杨酸药物中毒时有实际应用价值。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配第三节药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应，而对药物血浓度无明显影响。在药效学方面，药物可通过对靶位的影响，以各种方式产生的结果可分为：药物效应的协同作用、药物效应的拮抗作用。一、药物效应协同作用药理效应相同或相似的药物，如同时合用可能发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物的主要作用及副作用均可相加。如：治疗帕金森病(主要作用)的抗胆碱药物(阿托品等)，与具有抗胆碱作用(副作用)的其他药物(如氯丙嗪、抗组胺药，三环类抗抑郁症药、丁酰苯类)合用时，都可产生性质相加的相互作用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状，表现为中毒性精神病，回肠无力症，高温环境易中暑等。非甾体抗炎药抑制血小板功能，降低血浆凝血酶原浓度，从而加强华法林的抗凝血功能，诱发胃出血。二、药物效应的拮抗作用两种或两种以上药物作用相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。药物可在靶位上通过直接竞争特殊受体产生拮抗作用，如在M胆碱受体上阿托晶拮抗乙酰胆碱与受体结合；酚妥拉明拮抗肾上腺素对受体的作用。二、严重的不良药物相互作用不良的药物相互作用可发生在许多方面，这里不可能一一叙述，可查阅有关药物相互作用的专著。下面主要列出临床上易见的严重的不良药物相互作用，不加注意可致恶果。(一)高血压危象如上所述单胺氧化酶抑制剂，如帕吉林(优降宁)、呋喃唑酮等与拟肾上腺素药(麻黄碱、间羟胺、哌醋甲酯)、去甲肾上腺素合成前体物(酪30分钟详细讲解药物效应的协同作用、药物效应的拮抗作用及其不良反应（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配胺、左旋多巴)、三环类抗抑郁症药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。(二)严重低血压反应1．氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，这些利尿药均有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。2．普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛尔可阻断β肾上腺素受体，氯丙嗪与哌唑嗪则阻滞。肾上腺素受体，两药合用降压效果明显增强。(三)心律失常1．强心苷不宜与排钾利尿药或糖皮质激素合用，后两者均可促进钾排出，使血钾降低；强心苷不宜与利血平合用，因两药均可使心动过缓，易诱发异位节律。2．奎尼丁不宜与氯丙嗪合用，氯丙嗪对心脏具有奎尼丁样作用，两药合用可致室性心动过速。3．维拉帕米不宜与B受体阻断药合用，静脉注射维拉帕米易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。(四)出血1．香豆素类(包括双香豆素、华法林等)口服抗凝药可与不少药物如消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药产生相互作用，从而增强药效，引起出血。2．肝素与阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)合用，应十分谨慎，后两者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增强，有出血的危险。与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。(五)呼吸麻痹氨基糖苷类抗生素具有神经肌肉接点传递阻滞作用，不宜与全身麻醉药(乙醚、硫喷妥钠等)、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可协同引起呼吸麻痹。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配2．利多卡因可加强琥珀胆碱的骨骼肌松弛作用，合用时可引起呼吸麻痹。3．环磷酰胺能抑制伪胆碱酯酶的活性，使琥珀胆碱不易灭活，从而加强其骨骼肌松弛作用。(五)低血糖反应1．口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、峡塞米等合用，这些药物与血浆蛋白结合率高，可将与血浆蛋白结合的甲苯磺丁脲转换出来，使血中游离甲苯磺丁脲浓度升高，降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。2．氯霉素、保泰松能明显抑制肝微粒体酶对甲苯磺丁脲的代谢，使甲苯磺丁脲的血浓度提高，降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。3．降血糖药不宜与普萘洛尔合用，两者合用除可加重低血糖反应外，并可使降血糖药引起的急性低血糖先兆症象掩盖起来，因而危险性更大。胍乙啶也能加强降血糖药的降血糖作用，合用时降血糖药应减量，否则易引起低血糖反应。(六)严重骨髓抑制1．甲氨蝶呤不宜与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可从血浆蛋白结合部位将甲氨蝶呤置换出来，血中游离型甲氨蝶吟的浓度升高，对骨髓的抑制明显增强，可引起全血细胞减少。2．别嘌醇不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢，血浓度提高，对骨髓抑制加强。如需合用，必须把硫唑嘌呤、巯嘌呤的用量减少。别嘌醇亦能加强环磷酰胺对骨髓的抑制的作用，机制不明。（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配(七)听力反应1．依他尼酸、呋塞米不宜与氨基糖苷类抗生素合用，两者在听神经损害方面有相加作用，合用后耳聋的发生率明显增加，尤其在尿毒症病人更易发生。2．氨基糖苷类抗生素不宜与抗组胺药(尤其是苯海拉明、茶苯海明)合用，抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉。要对一些治疗窗很窄的药物，或者需要保持一定血药浓度的药物(抗凝剂、抗惊厥药、细胞毒药、降血压药、抗感染药、洋地黄苷、降血糖药、免疫抑制药等)应提高警觉，记住那些酶诱导剂(苯妥英、巴比妥类)和酶抑制剂(西咪替丁)。下列病人容易发生不良药物相互作用：1.老年病人；2.服用多种药物的病人；3.有肝肾疾病的病人；4.患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；5.有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的病人；6.需要长