新版GMP疑难问题及解答

版版GMP】疑难问题及解答系列〔10〕第九章生产治理和操作规程进展操作并有相关记录，以确保药品到达规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。303:〔同批量产品〕原辅料投料量不同，这样做是否合理、合法？对于原料标准中含量要求已经较低且成品未规定上限的物料是否要折纯？物料处方，假设在注册文件中，没提及主药投料要折纯折干，在实际生产中原料本身含量在的99％以上，我们需要折纯、折干303:〔同批量产品〕原辅料投料量不同，这样做是否合理、合法？对于原料标准中含量要求已经较低且成品未规定上限的物料是否要折纯？物料处方，假设在注册文件中，没提及主药投料要折纯折干，在实际生产中原料本身含量在的99％以上，我们需要折纯、折干吗？答：不需要。点评：除有特别规定外，投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进展生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。产品质量标准限度范围确实立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。♦♦304110%100%答：不冲突，可在工艺规程中制定。2023果某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。遇到此类状况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验征，并符合110%100%答：不冲突，可在工艺规程中制定。2023果某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。遇到此类状况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验征，并符合注册要求，超过上限。♦305准确投入使用吗？必需要加除尘罩除尘吗？比方按工艺处方比例100g，95g110g用量投入使用有影响吗？〔由于炭飞扬，操作过程不难，但是房间难清洁〕。答：应依据处方量投入使用。除尘必需考虑，但不愿定是加除尘罩。的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。♦♦取验证方法，证明产品是均一的，操作步骤是：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半进展总混，可以吗？2023GMP第三百一十二条明确规定口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批，此方法不符合规定。点评：一般对最终混合的要求是在同一容器内、同一时间内完成的混合，并经确认证明物料的均一性。♦307:取验证方法，证明产品是均一的，操作步骤是：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半进展总混，可以吗？2023GMP第三百一十二条明确规定口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批，此方法不符合规定。点评：一般对最终混合的要求是在同一容器内、同一时间内完成的混合，并经确认证明物料的均一性。♦307:限，因此一批药液灌封后要分两柜灭菌，灭菌和热原检查均按柜次取样检查，如保证产品生产的追溯性，我们对产品的批号制订为同一配液罐一次配制的药液为大批号，每一灭菌柜次为亚批号，产品出厂批号是大批号加亚批号的形式，即我们的批生产记录为“一头一尾”的形式，配液之前是大批号，从灭菌开头到灯检再到包装按亚批号分开记录，这样做妥否？答：为完成某些生产操作步骤，可以实行亚批的方式，进展批号把握。点评：对于问题中所供给的信息，可以釆用统一配液分批制备灌点评：对于问题中所供给的信息，可以釆用统一配液分批制备灌装，釆用分柜按亚批检验，但需要建立产品的质量追溯方法，最终产品可不用亚批号标示，也可以承受制备批号进展最终放行。♦308:果依据附录1一个批号来进展，而不是分作两个亚批号来做？答：应当分别取样、分别检测，出一个报告书。如两个亚批号不全都，通过OOS♦308:果依据附录1一个批号来进展，而不是分作两个亚批号来做？答：应当分别取样、分别检测，出一个报告书。如两个亚批号不全都，通过OOS♦309:1998GMP答：最终混合应符合批的概念，在同一容器内一次完成混合。【第一百八十六条】应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装〔封〕前经最终混合的操作开头日期，不得以产品每装日期作为生产日期。♦310:同规格的产品，是否可以？答：可以，但要编制两个批号。点评：一个配液罐的同一批产品，供两个灌装机分别生产不同规点评：一个配液罐的同一批产品，供两个灌装机分别生产不同规格的产品时，应按灌装机分别安排批号，防止混淆，批号应可追溯到配液罐的生产信息。留意合理计算、把握批平衡。符合设定的限度。如有差异，必需査明缘由，确认无潜在质量风险后，方可依据正常产品处理。问题311:〔成品率〕，只有当超过某个限度后再做平衡计算？由于成品率也可以反映混淆为质量问題？依据第一百七十五条，批记录上仅在“必要时”的平衡计算，能否理解为不是每批产品都要做平衡计算？答：收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必需问题311:〔成品率〕，只有当超过某个限度后再做平衡计算？由于成品率也可以反映混淆为质量问題？依据第一百七十五条，批记录上仅在“必要时”的平衡计算，能否理解为不是每批产品都要做平衡计算？答：收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必需做物料平衡。点评：物料平衡的设置，其目的是防止混淆或过失风险事后进展把握的有效手段。产量〔成品率〕也称收率，其目的是反映批生产的经济指标。物料平衡与收率的计算的差异，在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样的数量，物料平衡可以准确反映物料的使用状况和去向。而收率因计算方式、设备装备水平、生产治理水平、生产作业方式不同受到干扰影响，难以备水平、生产治理水平、生产作业方式不同受到干扰影响，难以觉察混淆过失缺陷的消灭。♦312:异，必需查明缘由”。这种物料平衡差异调查，是否依据偏差对♦312:异，必需查明缘由”。这种物料平衡差异调查，是否依据偏差对待，并且开放偏差调查？答：超出物料平衡限度范围的物料平衡差异属于偏差，当消灭偏差后，应当进展偏差处理。点评：物料平衡是产品生产过程中消灭特别状况时把握质量的重要手段，也可以有效地预防物料、不合格品、印字包材的流失失控以及混淆。当消灭物料平衡超限，说明生产过程消灭了特别状况，依据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供给商供给的数量、称量〔计量〕的准确性；生产过程、称量过程是否有抛撒、残留、挥发，是否有与其他产品的混淆等因素。♦问題313药品的生产操作”，口服制剂：如一个操作间有多台热风循环干♦问題313药品的生产操作”，口服制剂：如一个操作间有多台热风循环干燥箱，在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产，行燥箱，在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产，行不行？答：对于口服制剂，穿插污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环枯燥箱同时进展多品种生产，有穿插污染的风险，仅上料和收料时分时段，不行行。不行？答：对于口服制剂，穿插污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环枯燥箱同时进展多品种生产，有穿插污染的风险，仅上料和收料时分时段，不行行。点评：对于固体制剂生产，热风循环枯燥箱难以做到密闭生产，所以在同一天、不同时段吗，不得对不同产品分别上料和收料生产。314(物料状态314(物料状态不同〕可否在同一操作间内进展？答：可以在同一操作间内进展。点评：在同一品种、同一规格产品的不同生产工序，在同一操作时间内进展生产应进展必要的风险评估，针对可能的风险进展必要的把握，防止不同工序间的穿插污染和混淆。如工序高API(性成分〕含量的物料穿插污染低API工艺过程产生影响。♦♦问题315:不得在同一生产操作间内同时进展不同品种和规格药品的生产操作；对于同一品种、同一规格但不同批号的药品是否可以？答：同一规格、不同批号的药品在同一生产操作间内同时进展生产，有发生混淆的风险，宜分开。不行避开时，同一品种、同一规格产品的不同生产工序在同一操作间内进展生产，应进展必要的风险评估，针对可能的风险进展必要的把握，防止不同工序间的穿插污染和混淆。♦问題31药品的生产操作；对于同一品种、同一规格但不同批号的药品是否可以？答：同一规格、不同批号的药品在同一生产操作间内同时进展生产，有发生混淆的风险，宜分开。不行避开时，同一品种、同一规格产品的不同生产工序在同一操作间内进展生产，应进展必要的风险评估，针对可能的风险进展必要的把握，防止不同工序间的穿插污染和混淆。♦问題316否共用车间？答：经过风险评估，打算是否可以。点评：应阅历证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。♦317:点评：应阅历证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。♦317:F8的中药注射剂可以与F。值大于8药注射剂〔最终灭菌〕共用一条生产线吗？答：应进展共线的风险评估，并且两种产品都严格执行非最终灭菌工艺的要求。物和其他污染。物和其他污染。♦318:API(〕一般区，如何确保免受微生物污染？答:非无菌API染，为保证成品的质量奠定根底。由企业依据产品的需要，通过过程把握，防止其他污染，还应打算是否实行免受微生物污染的♦318:API(〕一般区，如何确保免受微生物污染？答:非无菌API染，为保证成品的质量奠定根底。由企业依据产品的需要，通过过程把握，防止其他污染，还应打算是否实行免受微生物污染的把握措施。点评：对于生产区的微生物把握，应从进入生产区的人员、生产设备设施器具、物料、相关把握程序文件、生产坏境五个方面进行把握。【第一百九十条】在枯燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏散。♦319:答：单位重量相对活性高的物质就是高活性物料。目前国内没有法定的评价方法，可以通过物料的MSDS〕等分类标准进展分类。点评：高活性物料和产品是指以下几个方面活性高的物质：高生点评：高活性物料和产品是指以下几个方面活性高的物质：高生物活性〔细菌、病毒等〕LD50数值〕；以及高环境风险的原辅料和药品。具体可参考《危急化学品名录》。所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开头前，应当对前次清场状况进展确认。问题320:清场确认与生产前确认应由哪个部门或人员来进行？本部门指定人员？还是质量部人员？答：清场检查属于药品生产过程把握中的一局部，此项工作一般问题320:清场确认与生产前确认应由哪个部门或人员来进行？本部门指定人员？还是质量部人员？答：清场检查属于药品生产过程把握中的一局部，此项工作一般由生产部门人员进展。点评：清场检查，需建立以下工作：1〕建立清场把握程序，规定清场检查的工程、方法、检查时机、2〕从事清场检查人员应经过培训与评价，予以岗位资格确认；3〕质量治理部门应对清场检查人员的检査进展评价，并对检查结果的相关记录进展审核。321:批”企业要做到在每批生产完毕后要清场设备和场所与本次生产有关的物料，那是否每批压片完毕后要把全部的模具和冲头都折下来清场使之符合要求？答：“每次”“每批”的表述没有本质的区分。第一百九十四条和其次百零一条都要求每个生产阶段生产完毕后进展清场，第一百九十四条的内容是讲清场的原则要求，主要是生产后的清场要求和生产前的清场确认的要求，其次百零一条主要是清场记录的具体要求。药品生产依据剂型、生产工艺要求、生产作业方式等不同，清场可承受单批次生产或多批次连续生产两种方式。对于批”企业要做到在每批生产完毕后要清场设备和场所与本次生产有关的物料，那是否每批压片完毕后要把全部的模具和冲头都折下来清场使之符合要求？答：“每次”“每批”的表述没有本质的区分。第一百九十四条和其次百零一条都要求每个生产阶段生产完毕后进展清场，第一百九十四条的内容是讲清场的原则要求，主要是生产后的清场要求和生产前的清场确认的要求，其次百零一条主要是清场记录的具体要求。药品生产依据剂型、生产工艺要求、生产作业方式等不同，清场可承受单批次生产或多批次连续生产两种方式。对于连续生产，经过风险评估，可以承受大清场或小清场两种方式。点评：单批次生产的产品每次结批后需要把全部与物料接触的局部进展彻底的清洁、清场，全部与上批相关的生产物料、文件等清离现场，使之符合下次生产的要求，即所谓的“大清场”，即包括把全部的模具和冲头都折下来清洁。多批次连续生产的产品可以在批与批间进展所谓的“小清场即仅需将标识有上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的物料进展清场。不必把全部的模具和冲头都折下来清洁，对设备外外表及环境进展清洁。污染，如：〔一〕在分隔的区域内生产不同品种的药品；〔二〕承受阶段性生产方式；〔三差把握；〔四应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；〔五防护服；〔六〕承受经过验证或有效的清洁和去污染操作规程进展设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备外表的残留物进展检测；〔七〕承受密闭系统生产；〔八置；〔九〕生产和清洁过程中应当避开使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；〔十〕液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；〔十一〕软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。322:322:D〔10〕，外装〔复合塑料编织袋〕能够进入D级环境吗？答：复合塑料编织袋应不脱落纤维，并进展有效地清洁处理后，答：复合塑料编织袋应不脱落纤维，并进展有效地清洁处理后，可以进入。可以进入。♦323:♦323:用于中间产品贮存，有可能溶解的与中间贮存的是不同批次的，允许吗？答：允许。应有防止过失和防止穿插污染的措施。点评：储罐有良好的密封性，可以保证罐与罐之间不相互影响，操作中假设使用挥发性强的溶剂，应避开两罐同时暴露操作造成影响。洁及待用状态。检査结果应当有记录。批号、生产工序、清场日期、检査工程及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。♦♦324:〔1〕在通常的连续生产状态下，两批产品通常会连续进展，依据其次百零一条，生产后应做清场，紧接着接照第一百九十九条，又需要再次进展清场确认检查，可否在连续生产状态九十九条，又需要再次进展清场确认检查，可否在连续生产状态下把两个步骤合为一步，在生产前进展？〔2〕目前欧盟、美国均强调在生产前进展清场，通常在生产后就不再做清场了。请问我国要求在生产后清场的主要目的是什么？〔假设清场的目的是防止污染，在生产前进展就应当可以了。〕答：药品生产的清场包括设备、容器清洗和现场淸理。不同的生产方式，其清场的内容有所不同，如承受连续生产方式的生产清场，在连续生产换批时，清场仅做现场淸理，设备外外表及环境的清洁，不做设备内外表清洗，但必需进展淸场；如换产品或生产到一段时间后进展设备清洗，清场不仅要做现场清理，而且还要对设备进展清洗。下把两个步骤合为一步，在生产前进展？〔2〕目前欧盟、美国均强调在生产前进展清场，通常在生产后就不再做清场了。请问我国要求在生产后清场的主要目的是什么？〔假设清场的目的是防止污染，在生产前进展就应当可以了。〕答：药品生产的清场包括设备、容器清洗和现场淸理。不同的生产方式，其清场的内容有所不同，如承受连续生产方式的生产清场，在连续生产换批时，清场仅做现场淸理，设备外外表及环境的清洁，不做设备内外表清洗，但必需进展淸场；如换产品或生产到一段时间后进展设备清洗，清场不仅要做现场清理，而且还要对设备进展清洗。点评：生产后清场确认的目的是避开上批物料的遗留，避开对生产环境的污染。生产前的清场其目的是对上批生产清场结果进展确认，并确认与药品直接接触的设备部件、器具的清洁状态，避免产品污染和穿插污染的风险发生。对于连续生产方式清场检查，换批生产时的检查目的是检查上批物料、产品、文件的清理完成结果，检查合格后，方可转换为下批号产