ACS治疗当实践和循证交汇

ACS治疗：当实践与循证交汇怎样解读循证医学研究

李勇复旦大学从属华山医院心脏科上海401ACS治疗当实践和循证交汇第1页传统医学/经验医学治疗模式治疗选择预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风)治疗生化指标(如：血脂，血糖，血压)治疗症状(如：疼痛，发烧)2ACS治疗当实践和循证交汇第2页循证医学定义循证医学(evidence-basedmedicine):遵照证据医学。“慎重、准确而明智地应用当前所能取得最正确证据，同时结合临床医生个人专业技能和多年临床经验，考虑病人价值和愿望，将三者完美地结合，制订出病人治疗办法。”3ACS治疗当实践和循证交汇第3页治疗选择预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风)治疗生化指标(血脂，血糖，血压)治疗症状(疼痛，发烧)循证医学治疗模式4ACS治疗当实践和循证交汇第4页经验医学(传统医学)与循证医学差异传统医学循证医学证据起源试验室研究临床试验搜集证据不系统、不全方面系统、全方面评价证据不重视重视判效指标中间指标终点指标诊治依据基础研究最正确临床研究证据医疗模式疾病/医生为中心患者为中心5ACS治疗当实践和循证交汇第5页临床试验主要性6ACS治疗当实践和循证交汇第6页从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰启示治疗目标：终点不一样，意义不一样。（兼亚组分析问题）替换终点意义：CAST研究教训从抗血小板药品治疗试验历史看传统医学、临床医学和基础医学关系将研究结果用于详细病人防止陷入误区怎样解读循证医学中临床试验7ACS治疗当实践和循证交汇第7页传统医学药理学：交感神经β受体阻滞剂阻断交感神经，含有负性肌力作用。8例病人接收静脉心得安治疗4例有心梗史，用药后射血分数下降，舒张末期容积增加。所以不能用于心衰病人。ColtartJ,etal.BrHeartJ.1975;37:3578ACS治疗当实践和循证交汇第8页心力衰竭病理生理学进展

40年代

60年代

80年代液体潴留泵功效障碍神经激素异常9ACS治疗当实践和循证交汇第9页慢性β肾上腺素能激活在衰竭心脏中作用高血浆去甲肾上腺素β受体下调心脏功效低心肌细胞受损，心室重构心脏功效障碍心力衰竭10ACS治疗当实践和循证交汇第10页衰竭和非衰竭心脏β1和β2受体密度受体密度（fmol.mg)β1受体β2受体无衰竭衰竭020406080*

**P<0.05P=NS***11ACS治疗当实践和循证交汇第11页心衰患者血浆去甲肾上腺素水平与病死率关系累计死亡率(%)月

NE>900pg/mlNE600-900

NE≤600pg/ml10080604020001224364860总体P<0.000112ACS治疗当实践和循证交汇第12页

交感神经系统长久激活不良作用1.心肌细胞功效障碍和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血浆去甲肾上腺素水平较高者，远期病死率更高。13ACS治疗当实践和循证交汇第13页b1

受体a1

受体心室重构b2

受体交感神经激活比索洛尔美托洛尔心得安卡维地洛）14ACS治疗当实践和循证交汇第14页β阻滞剂不一样特点*

抗氧化作用,抗内皮素作用，抗增生作用

b1阻滞

b2阻滞

a1阻滞ISA

其它作用*

卡维地洛 +++ ++++++ -+++美多心安 +++ - - - -比索洛尔 +++ - - - -布新洛尔 +++ +++- ? -15ACS治疗当实践和循证交汇第15页卡维地洛(n=696)对照组(n=398)0501001502002503003504001.00.90.80.70.60.5降低死亡危险65%p<0.001Packeretal(1996)Lancet(1999)0200400 600 8001.0

0.8

0.6

0比索洛尔对照组p<0.0001生存率降低死亡危险34%TheMERIT-HFStudyGroup(1999)死亡率03691215182120151050对照组美托洛尔p=0.0062降低死亡危险34%USCarvedilolStudyCIBIS-IIMERIT-HF生存率用药时间（天）用药时间（天）用药时间（月）16ACS治疗当实践和循证交汇第16页布新洛尔治疗心力衰竭：BEST试验17ACS治疗当实践和循证交汇第17页从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰启示治疗目标：终点不一样，意义不一样。（兼亚组分析问题）替换终点意义：CAST研究教训从抗血小板药品治疗试验历史看传统医学、临床医学和基础医学关系将研究结果用于详细病人防止陷入误区怎样解读循证医学中临床试验18ACS治疗当实践和循证交汇第18页

心衰加重者％p=0.001地高辛:0.125-0.5mg/d(0.7-2.0ng/ml)EF<35%NYHAII-III(地高辛+利尿剂+ACEI)运动时间和LVEF亦显著降低.

地高辛对心衰发展作用(1993年)NEnglJMed1993;329:1抚慰剂n=93撤除地高辛地高辛n=853010020100802004060天RADIANCE试验19ACS治疗当实践和循证交汇第19页问题洋地黄中毒发生增加洋地黄是否会增高心肌梗死后心衰病人死亡危险？对1000例心梗患者进行病例-对照研究，发觉洋地黄是猝死主要危险原因。（OR=9.59）。KambaraHetal.JCardiol.1995;25:5520ACS治疗当实践和循证交汇第20页DIG试验(1997年)6801例心脏收缩功效不全病人，被随机分配至地高辛组或抚慰剂组。治疗37月后总病死率35%，两组间无显著差异。地高辛治疗组病人因心衰加重而死亡或住院者显著少于抚慰剂组。NEnglJMed1997;336:525-3321ACS治疗当实践和循证交汇第21页

50403020100抚慰剂n=3403地高辛n=3397480122436总病死率

%月p=0.8地高辛对心力衰竭患者死亡率影响NEnglJMed1997;336:525-3322ACS治疗当实践和循证交汇第22页NEnglJMed1997;336:525-33地高辛对心力衰竭恶化所致死亡影响23ACS治疗当实践和循证交汇第23页NEnglJMed1997;336:525-33地高辛对心力衰竭恶化所致死亡和住院影响24ACS治疗当实践和循证交汇第24页

死亡/心肌梗死/脑卒中（硬终点）

心衰加重需住院（软终点）

运动能力（软终点）

生活质量（软终点）

神经激素改变（替换终点） 心室大小，LVEF改变（替换终点）

症状（软终点）治疗目标：不一样终点25ACS治疗当实践和循证交汇第25页NEnglJMed1997;336:525-3326ACS治疗当实践和循证交汇第26页DIG试验亚组分析：

提出问题线索，不能得出可靠结论地高辛对病死率可能含有浓度相关双向作用。地高辛治疗使女性病死率增高4.2%，而男性病死率无改变。原因：机遇？基线特征不平衡？以后者可能性较大。因为治疗一个月后地高辛血浓度女性显著高于男性（因为女性地高辛剂量较大）。27ACS治疗当实践和循证交汇第27页从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰启示治疗目标：终点不一样，意义不一样。（兼亚组分析问题）替换终点意义：CAST研究教训从抗血小板药品治疗试验历史看传统医学、临床医学和基础医学关系将研究结果用于详细病人防止陷入误区怎样解读循证医学中临床试验28ACS治疗当实践和循证交汇第28页CAST研究（心律失常抑制试验）1989年发表结果背景：预后研究结果显示心梗后频发室早者远期预后不良。目标：抑制心梗后频发室早可能改进预后。随机、先开放后双盲、抚慰剂对照试验。1727例心梗后（6天～2年）频发室早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组（272例）和抚慰剂对照组（725例）。29ACS治疗当实践和循证交汇第29页CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038030ACS治疗当实践和循证交汇第30页

MortalityandcardiacarrestCASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial31ACS治疗当实践和循证交汇第31页CAST（心律失常抑制试验）结果治疗10个月，英（氟）卡氨组心律失常死亡率（4.5%)高于抚慰剂对照组(1.2%)。（RR=3.6，95%CI1.7-8.5)英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)高于抚慰剂对照组(3.0%)。（RR=2.5，95%CI1.6-4.5)结论：英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常病人治疗，不论其心律失常是否伴有症状，即使这些药品在开始服用时能有效地抑制室性心律失常。32ACS治疗当实践和循证交汇第32页替换终点意义Circulation.;106:746-75133ACS治疗当实践和循证交汇第33页替换终点意义Circulation.;106:746-75134ACS治疗当实践和循证交汇第34页使用“替换终点”危险性 观察所得对治疗 替换指标 健康危害英(氟)卡胺室性早搏↓ 猝死↑

正性肌力药品 改进血流动力学 病死率↑贝特类药品 胆固醇↓ 非冠心病死亡↑硝苯地平 血管造影损伤↓ 心梗↑ 35ACS治疗当实践和循证交汇第35页从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰启示治疗目标：终点不一样，意义不一样。（兼亚组分析问题）替换终点意义：CAST研究教训从抗血小板药品治疗试验历史看循证医学改变将研究结果用于详细病人防止陷入误区怎样解读循证医学中临床试验36ACS治疗当实践和循证交汇第36页ISIS-2:aspirinforacuteMI37ACS治疗当实践和循证交汇第37页ISIS-2:2x2“factorial”studyofivSKandoforalaspirininAMI(17,187patients)38ACS治疗当实践和循证交汇第38页CAST：急性卒中患者显著获益P值早期死亡率早期复发率CAST,Lancet1997;349;1641-49死亡/非致死性卒中发生率P=0.04P=0.01P=0.033.3%3.9%2.1%1.6%5.3%5.9%中国急性卒中试验，<48h急性IS患者,n=21106,ASA160mg/dVSPlacebo,×26days校正后事件发生率%01234567阿司匹林抚慰剂39ACS治疗当实践和循证交汇第39页40ACS治疗当实践和循证交汇第40页COX(cyclo-oxygenase)ADP(adenosinediphosphate)TXA2(thromboxaneA2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA2阿司匹林氯吡格雷和阿司匹林协同作用1.SchaferAI.AmJMed1996;101:199–209.41ACS治疗当实践和循证交汇第41页COMMIT:Effectondeath/re-MI/strokeofaddingclopidogrelinAMI(45,000pts)Dayssincerandomisation(upto28days)%9%(SE3)relativeriskreduction(2P=0.002)Placebo+ASA:2310withevent(10.1%)Clopidogrel+ASA:2121withevent(9.2%)42ACS治疗当实践和循证交汇第42页FromISIS-2toCOMMIT:aspirinandclopidogrelondeath/re-MI/strokeISIS-2: Placebo 14%

ASA 10%COMMIT: ASA 10%

ASA+Clop. 9%ASA+Clopidogrelvsnil:~50per1000treated~40per1000~10per1000

43ACS治疗当实践和循证交汇第43页CAPRIE:氯吡格雷与阿司匹林比较CumulativeEventRate(MyocardialInfarction,IschemicStrokeorVascularDeath)*ITTanalysis1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.Monthsoffollow-up8.7%*

Overall

relative

risk

reduction04812160369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)ASAp=0.043,n=19,185ClopidogrelACS治疗当实践和循证交汇第44页CAPRIE:氯吡格雷vs阿司匹林

心肌梗死降低1.GentM.Circulation1997;96(suppl8):I-467.

Monthsoffollow-up0123450369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)p=0.008,n=19,185ASA3.6%Clopidogrel2.9%ClopidogrelASA19.2%*

Relative

risk

reduction*ITTanalysisACS治疗当实践和循证交汇第45页1.TheCUREStudyInvestigators.EurHeartJ;21:2033–41.CURE:Design1Double-blindtreatmentupto12monthsASA75–325mgo.d.Clopidogrel

75mgo.d.

(n=6,259)Placebo1tabo.d.

(n=6,303)ASA75–325mgo.d.Day16monthvisit9monthvisit12month

orfinalvisitClopidogrel300mgloading

dose3monthvisitDischargevisit1monthvisitPatientswithacutecoronary

syndrome(unstableangina

ornon-Q-wave

myocardial

infarction)PlaceboloadingdoseR=Randomizationn=12,56228countriesR46ACS治疗当实践和循证交汇第46页CURE:EarlyandLong-TermBenefits

ofClopidogrel1.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed;345:494–502.2.Dataonfile,,

p73internalCSR-EFC3307.0.000.020.040.060.080.100.120.14036912Monthsoffollow-upCummulativehazardratePlacebo*

(n=6,303)Clopidogrel*

(n=6,259)20%Relative

riskreductionp=0.00009CumulativeEvents(MyocardialInfarction,Stroke,orCardiovascularDeath)*Ontopofstandardtherapy(includingASA)47ACS治疗当实践和循证交汇第47页*Ontopofstandardtherapy(includingASA)PCI-CURE:31%RelativeRiskReductionatLong-Term11.MehtaSRetal.

Lancet;358:527–33.0.000.050.100.150100200300400Daysoffollow-upCumulativehazardratePlacebo*

(n=1,345)31%Relative

riskreductionp<0.002Clopidogrel*

(n=1,313)Mediantime

toPCI10Endpoint:MyocardialInfarctionorVascularDeath48ACS治疗当实践和循证交汇第48页PRoFESS试验：氯吡格雷vs阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中影响NEnglJMed;359.(10.1056/NEJMoa0805002)49ACS治疗当实践和循证交汇第49页NEnglJMed;359.(10.1056/NEJMoa0805002)PRoFESS试验：氯吡格雷vs阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中影响50ACS治疗当实践和循证交汇第50页临床试验进步和“退步”1950-1980s:

随机化标准广泛应用使得临床试验结果假阳性降低，不过临床试验规模比较小1980-s:

大规模临床试验和大型荟萃分析实施使得假阴性结果显著降低1980-s:过分亚组分析可能产生各种形式假阳性和假阴性结果51ACS治疗当实践和循证交汇第51页从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰启示治疗目标：终点不一样，意义不一样。（兼亚组分析问题）替换终点意义：CAST研究教训从抗血小板药品治疗试验历史看传统医学、临床医学和基础医学关系将研究结果用于详细病人防止陷入误区怎样解读循证医学中临床试验52ACS治疗当实践和循证交汇第52页“主动而小心应用已经有最正确证据为个别患者制订治疗决议”Sackettetal.,1997随机对照研究既往临床经验临床决议1.临床经验2.既往病者资料1.科学证据2.普遍患者数据个别患者循证医学53ACS治疗当实践和循证交汇第53页中国心血管病学会，ACC/AHA/ESC

采取推荐组别I组：有证据和/或普通同意该操作/治疗有用而且有效II组：证据不一致，和/或对采取该操作/治疗有用性/有效性意见存在分歧IIa:证据/观点倾向于有用/有效IIb:相关有用性/有效性证据/观点不够确定III组：有证据和/或普通同意该操作/治疗无用/无效，而且对一些病人可能有害。54ACS治疗当实践和循证交汇第54页推荐证据强度

A级：证据来自多个临床试验B级：证据来自单个临床试验，或非随机研究C级：推荐意见主要依据教授共识55ACS治疗当实践和循证交汇第55页ASA†Clopidogrel†‡for9monthsBeta-blockers†++Lipidloweringtherapy+ACEI+ClassIRecommendationsforLongTermThe