缓释控制制剂专家讲座

单项选择题利用扩散原理到达缓（控）释作用方法是

A.制成溶解度小盐或酯

B.与高分子化合物生成难溶性盐

C.包衣

D.控制粒子大小

E.将药品包藏于溶蚀性骨架中

答案：C缓释控制制剂专家讲座第1页三、溶蚀与扩散、溶出相结合：严格地讲，释药系统不可能只取决于溶出或扩散，但在实际上，一个缓(控)释制剂在释药过程中，某种主要释药机制往往大大超出其它过程，以致能够归属于溶出控制型和扩散控制型。生物溶蚀型给药系统释药特征则很复杂，无法用单一释药机制解释。不但药品能够从骨架中释放出来，而且骨架本身也处于溶解过程。当骨架溶解时，药品扩散路径长度改变，形成移动界面扩散系统。影响原因较多，其释药动力学极难控制。这类制剂优点是材料能够生物溶蚀，最终不会形成空骨架。制备生物溶蚀型缓释制剂另一个方法是经过化学键将药品与聚合物直接结合。在体内，药品经过水解或酶解从聚合物中释放出来。该系统载药量高，释药速度较易控制。

缓释控制制剂专家讲座第2页结合溶蚀和扩散第三种方法是采取膨胀型控释骨架。药品溶解在膨胀型聚合物骨架中，首先水进人系统中，使骨架膨胀，药品溶解，药品从膨胀骨架中扩散出来，骨架同时溶蚀，其释药速率很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药品溶解度和骨架中可溶部分大小。缓释控制制剂专家讲座第3页四、渗透泵原理：利用渗透泵原理制成控释制剂，能均匀恒速地释放药品，其释药速率不受胃肠道可变原因如蠕动、pH、胃排空时间等影响，比骨架型缓释制剂更优越。现以口服单室渗透泵片为例说明其原理和结构：片芯由水溶性药品、具高渗透压渗透促进剂或其它辅料制成，外面用水不溶性聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯一醋酸乙烯共聚物等包衣，形成半渗透膜，即水可渗透进入膜内，而药品不能透过此膜。然后用激光或其它适宜方法在包衣膜一端壳顶开一个或一个以上细孔。当与水接触后，水即经过半透膜进入片芯，使药品溶解成饱和溶液，加之片芯内具高渗透压辅料溶解，渗透压可达4053～5066kPa(体液渗透压为760kPa)。因为膜内外渗透压差异，药品由细孔连续流出，其流出量与渗透进入膜内水量相等，直到片芯内药品全部溶解为止。缓释控制制剂专家讲座第4页1.片芯为水溶性药品和水溶性聚合物或含有其它辅料；2.外包有不溶性聚合物(醋酸纤维素、EC或EVA)，水可渗透进入，药品不能渗透出；3.片壳激光开孔，水进入片芯，药品溶解至饱和因为渗透压差异，药品由小孔释放药品，直至膜内外渗透压平衡。4.半透膜厚度，孔径和孔率，片芯处方及释药小孔直径是制备渗透泵型片剂关键。缓释控制制剂专家讲座第5页五、离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成树脂，其聚合物重复单元上含有成盐基团，药品可结合于树脂上形成药树脂。在胃肠道中，带有电荷离子与药树脂接触时，可经过离子交换作用将药品游离释放出来。

药品从树脂中扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂刚性(为树脂制备过程中交联剂用量函数)控制。如阿霉素羧甲基葡聚糖微球，在水中不释放，在体内抵达靶组织后，可与体液中阳离子进行交换，阿霉素逐步释放，发挥栓塞与化疗双重作用。缓释控制制剂专家讲座第6页第三节缓释、控释制剂处方和制备工艺一、骨架型缓释、控释制剂

骨架片是药品与一个或各种骨架材料以及其它辅料，经过制片工艺而成型片状固体制剂。在这类释药系统中，依据骨架材科性质可分为不溶性骨架片、生物溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片。

缓释控制制剂专家讲座第7页（一）骨架片分类、特点与骨架材料

1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制备方法：同普通片

2.生物溶蚀性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架（降低溶出）。制备方法：①溶剂蒸发技术；②熔融技术；③药品与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米醇溶液制粒。

3.亲水凝胶骨架片，如：HPMC等制备方法：同普通片。

（二）缓释、控释颗粒（微囊）压制片

方法1：几个释药速度不一样颗粒混合压片

方法2：微囊压片

方法3：药品制成小丸，再压片

（三）胃内滞留片

指能滞留胃液内，延长药品在消化道时间，改进药品吸收。

（四）生物黏附片

（五）骨架小丸

缓释控制制剂专家讲座第8页多项选择题骨架型缓、控释制剂包含

A.骨架片

B.压制片

C.泡腾片

D.生物黏附片

E.骨架型小丸

答案：ADE

缓释控制制剂专家讲座第9页(二)缓(控)释颗粒(微囊)压制片

缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并含有缓释胶囊优点，同时也保留片剂优点。以以下举三种制备这类制剂方法。

方法一是将几个不一样释放速度颗粒混合压片，比如三种颗粒，一个是以明胶为黏合剂制备颗粒，另一个是用醋酸乙烯为黏合剂制备颗粒，第三种是用虫胶为黏合剂制备颗粒。明胶制颗粒崩解最快，其次为醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒崩解最慢。

方法二是微囊压制片，如将阿司匹林结晶以阻滞剂为囊材制成微囊，再压片。此法尤其适合于处方中药品含量高情况。

方法三是将药品制成小丸，然后压成片，最终包薄膜衣。

缓释控制制剂专家讲座第10页(三)胃内滞留片

胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药品在消化道释放时间，改进药品吸收，提升药品生物利用度片剂。它普通可在胃内滞留达5～6小时，并含有骨架释药特征。

(四)生物黏附片

生物黏附片由含有生物黏附性聚合物与药品混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。这类片剂可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道特定区段，经过该处上皮黏膜细胞输送药品。

(五)骨架型小丸

采取骨架型材料与药品混合，或再加入一些其它成型辅料如乳糖等；或加入调整释药速率辅料如PEG类、表面活性剂等，经适当方法制成小丸，即为骨架型小丸。缓释控制制剂专家讲座第11页二、膜控型缓释、控释制剂

利用缓（控）释包衣技术制备口服缓释、控释制剂种类很多。包衣膜依据选择包衣材料不一样，有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣等，它们共同特点是药品释放速率主要由包衣膜控制，称为膜控型缓释、控释制剂。

缓释控制制剂专家讲座第12页（一）微孔膜包衣片衣膜材料和致孔剂

衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸树脂等不溶性材料

致孔剂：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、盐等可溶性材料

（二）膜控释小片、肠溶控释小片、膜控释小丸特点

体内外均取得恒定释药速率，血药浓度平稳，缓释且生物利用度高

缓释控制制剂专家讲座第13页渗透泵型控释制剂：

渗透泵片由药品、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成。惯用半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。渗透压活性物质起调整室内渗透压作用，当药品本身渗透压较小时，加入这些渗透压活性物质用来产生较高渗透压，作为释放动力，其用量多少往往关系到零级释放时间长短。惯用氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇不一样混合物。推进剂亦称促渗透聚合物或助渗剂，主要用于多层或多室渗透泵控释制剂。缓释控制制剂专家讲座第14页渗透泵片由药品、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成。惯用半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素等惯用渗透压活性物质：氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇不一样混合物惯用推进剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚氧乙烯等渗透泵片有单室与双室渗透泵片。缓释控制制剂专家讲座第15页单项选择题渗透泵型片剂控释基本原理是

A.减小溶出

B.减慢扩散

C.片外渗透压大于片内，将片内药品压出

D.片剂膜内渗压大于片剂膜外，将药品从细孔压出

E.片剂外面包控释膜，使药品恒速释出

答案：D

缓释控制制剂专家讲座第16页第四节缓(控)释制剂体内外评价方法体外释放度试验：

体外释放度试验是在模拟体内消化道条件下(如温度、介质pH值、搅拌速度等)，对制剂进行药品释放度试验，最终制订出合理体外药品释放度，以监测产品生产过程并对产品进行质量控制。1.仪器装置溶出度测定仪2.温度37℃±0.5℃3.试验介质：去空气新鲜纯化水或0.001～0.1mol/l稀盐酸或PH3～8磷酸盐缓冲液4.取点设计与释放标准（1次/12h）最少应测三个取样点第一取样点：0.5～2h主要考查有没有突释效应第二取样点：中间点用于确定释药特征第三取样点：最终取样点考查释药是否完全第四、五点：经过五点考查用于表征控释制剂体外释放度缓释控制制剂专家讲座第17页5.药品释放曲线拟合

零级释药：Mt/M∞=Kt

一级释药：㏑（1-Mt/M∞）=-Kt

Higuchi方程：Mt/M∞=Kt1/2

分布函数式中Mt为t时间释药量，M∞为t∞时释药量。

缓释控制制剂专家讲座第18页体内外相关性体内外相关性，指是由制剂产生生物学性质或由生物学性质衍生参数(如tmax、Cmax或AU