计算机辅助药物设计简介专家讲座

Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第1页计算机辅助药品设计山东大学药学院周均愫指导老师：方浩Computer-aidedDrugDesign,CADD计算机辅助药物设计简介专家讲座第2页引言

建国以来，我国药学研究和医药产业有了很大发展，但总体上仍以仿制为主，自己创制新药仅占2％-3％。伴随国际上知识产权保护各项法规在我国逐步实施，新药研制已日益显示出其主要性和紧迫性。然而，新药寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低工作，据国际上近年来统计，研制成功一个新药，平均需要花费10～时间，耗资2.0亿～3.5亿美元，而且这一费用正以每年20％速度递增。近年来，应用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅助药品设计(Computer-aidedDrugDesign,CADD)，已成为国际上十分活跃研究领域。Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第3页计算机辅助药品设计概念计算机辅助药品设计（computer-aideddrugdesign，CADD）是以药品分子基础，是新药研究工具。它依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学研究结果，针对这些基础研究中所揭示包含酶、受体、离子通道以及核酸等潜在药品设计靶点，并参考其它内源性配体或者天然药品产物化学特征，设计出合理药品分子。

Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第4页Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第5页

CADD方法能加速药品先导化合物发觉。当前药品专利保护期限为，假如药品上市前研究与开发(R&D)花费时间为，那么药品有效市场销售时间就仅有10年。假如R&D时间能缩短2～3年，那么不但能节约R&D经费，而且能为市场赢得宝贵时间，这将产生巨大经济效益和社会效益。所以，CADD方法已被国外许多制药企业用于新药研究与开发，而且近年来已取得了极大成功。所以，CADD方法与应用研究不但含有深远科学意义，而且含有巨大应用价值。Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第6页从药品发展史来说--最原始筛选药品方式—神农尝百草--大规模整体动物试验方式--分子细胞水平体外筛选方式从筛选药品范围来看--随机筛选法：从自然资源中或已经有化学库（包含组合化学库）中筛选组合化学物--经验式重复筛选法：利用传统药品化学伎俩合成化合物进行构效优化评价--药品合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行靶点药品评价药品筛选方式Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第7页确定靶点寻找先导化合物Ｒ基修饰药效基团模型动物试验三维构效关系分子对接活性预测毒性预测化学合成基于靶点药品设计流程Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第8页数据库、同源模建数据库、文件、合成小分子三维结构构效关系方法药效团模型方法大分子三维结构分子模拟计算机辅助药品设计分子对接方法从头设计方法数据库搜索方法虚拟组合化学方法ADME/TOX预测组合合成及高通量筛选可能先导化合物合成及活性测定先导化合物优化Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第9页AminoAcidsequence化合物实体确定蛋白质三维结构和活性位点QSAR预测&药效基团分析ADME预测数据库管理&组合化学&高通量筛选

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Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第10页确定靶点当前测定蛋白质结构主要方法依然是X单晶衍射学方法和多维NMR技术。应用X射线晶体学方法测定蛋白质结构前提是取得能对X射线产生强衍射单晶，而蛋白质晶体表示、提纯与结晶增加了结构测定难度；多维NMR有效防止了培养蛋白单晶难度，并能测定蛋白质溶液结构，但该方法仅适合用于小分子蛋白质。活性位点分析方法是经过探针来探测简单分子或碎片怎样能够与生物大分子活性位点很好地结合。经过它们与活性位点相互作用情况，能够找到这些分子或碎片在活性部位中可能结合位置。用这种方法即使不能直接产生完整配体分子，但它得到相关受体信息对后面设计和分子对接有很好指导意义。Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第11页分子对接Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第12页

将小分子配体放置于受体活性位点处，并寻找其合理取向和构象，使得配体与受体形状和相互作用匹配最正确。分子对接是研究小分子配体与受体大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构药品设计一个主要方法。依据配体和受体作用锁钥原理，分子对接有效确定与靶点受体活性部位空间和电性特征互补匹配小分子化合物。药效基团模型Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第13页Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第14页DatabaseScreenwithDOCKVirtual

ScreeningLogo计算机辅助药物设计简介专家讲座第15页VirtualScreeningTop100CrystalLogo计算机辅助药物设计简介专家讲座第16页BindingsitemappingLogo计算机辅助药物设计简介专家讲座第17页模板定位法－－在受点用模板构建出一个形状互补三维分子骨架，再依据受体性质把分子骨架转化为详细分子结构原子生长法－－依据靶点性质，如静电、氢键和疏水性等，逐一地增加原子，配上与受点形状和性质互补分子，基本构建块为原子分子碎片法碎片连接法－－碎片库+连接子库，如CAVEAT碎片生长法－－类似于原子生长法－－基本构建块为合理碎片，得到新分子在结构上比较轻易接收，所以这一方法成为当前全新药品设计主流。全新药品设计方法Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第18页

全新药品设计思想和方法是在最近十几年才出现，不过发展非常快速，显示出极大优越性，并开发了不少对应软件工具。不过该法设计出分子有时会是一些“超级分子”，即使能和靶点很好结合，但因为含有太多原子种类或过多化学键类型，缺乏合理性和实用性。

类药性：普通分子量大于500，logP大于5，分子结构中可提供多于5个氢键供体，分子中N和O总数（氢键接纳体数目）多于10个，则该化合物成为药品可能性就很小（由C.A.Lipinski总结出药品5倍律）

因为全新药品设计出现时间不长，仍不完善，有待深入开发。前景十分广泛。全新药品设计特点与不足Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第19页第一个SBDD方法设计新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide

(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome企业用CADD方法设计5－HT1D受体激动剂311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国Eli

Lilly企业开发第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市HIV-1蛋白酶抑制剂类药品研制过程中，计算机辅助药品设计起了主要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en

(抗感冒药品)进入临床研究嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床三期治疗糖尿病药品(醛糖还原酶抑制剂)上市CADD应用实例Logo计算机辅助药物设计简介专家讲座第20页完成单位北京大学北京大学北京大学上海药品所上海药品所上海药品所上海药品所上海药品所军科院药品所军科院药品所北京大学从头设计虚拟筛选靶标NS3-NS4AEGFRNS3-NS4A钾离子通道钾离子通道乙酰胆碱酯酶分泌酶