糖尿病肾病的防治进展

糖尿病肾病的防治进展第1页/共79页机制：糖代谢异常主要损伤的器官：大血管病变高血压高冠心病小血管病变肾小球硬化视网膜病变神经系统病变周围神经病变糖尿病发病机制及器官损伤第2页/共79页糖尿病的流行病学第3页/共79页2型糖尿病在IDF中2000所属国家年患病率的分布I.D.F.:国际糖尿病联盟Diabetes,Atlas2000第4页/共79页美国42%日本28%中国台湾26%中国15%终末期肾功能衰竭病人中糖尿病肾病的比例第5页/共79页糖尿病流行情况（全球）00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年

糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显WHO2001患者人数（亿）第6页/共79页糖尿病流行情况（中国）0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%1980年1994年1996年患病率（%)现有糖尿病患者3千万，IGT约3－4千万这其中，超过95%以上的患者为2型糖尿病第7页/共79页

时间地区年龄(岁)DM患病率糖耐量减低患病率1980198919941996全国北京北方三省市北京全国全国北京1-701-7020-20-25-20-20-0.671.102.022.352.283.214.56--2.952.962.094.814.85中国糖尿病的患病率第8页/共79页

糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)，由于糖尿病代谢异常导致细胞外基质积聚，进而引起肾小球硬化，最终出现肾功能不全。是DM（diabeticmellitus）严重的并发症之一。糖尿病肾病定义第9页/共79页糖尿病肾病的流行病学

第10页/共79页糖尿病肾病的流行病学及危害

2型DM中DN发生率约为20%美国1996年资料:ESRD患者中DN占首位-36.39%1997年中国DN约占ESRD的5%,1999年已上升13.5%1型DM约有40%死于DN尿毒症第11页/共79页ESRD的发病率及其病因ESRD的发病率及其病因第12页/共79页1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的累积死亡率第13页/共79页肾脏肥大(早期肾脏体积增加20%-40%)肾小球硬化(基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚积)肾小管-间质损害及肾间质纤维化肾脏血管损害DN的病理学改变第14页/共79页正常肾小球局灶性节段性肾小球硬化终末期肾病（硬化）糖尿病肾脏KW结节第15页/共79页尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向‘死亡’的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。DN的临床病程第16页/共79页结构改变+血压升高微量白蛋白尿临床蛋白尿血肌酐升高

ESRD5102030年出现糖尿病

临床2型糖尿病

功能改变*心血管死亡2型糖尿病肾病的自然病程第17页/共79页分期主要特征GFR(ml/min)UAE(ugl/min)

血压主要病理改变ⅠⅡⅢⅣⅤ高滤过肾体积增大正常蛋白尿微量蛋白尿早期DN大量蛋白尿显性DN终末期肾衰尿毒症↑(约150)↑或正常(约150-130)大致正常(-130)↓(早期130-70后期70-30)严重↓正常＜20应激后可↑20-7070-200＞200可能因肾小球荒废而↓正常正常或轻度↑↑明显↑严重高血压肾小球肥大GBM和系膜正常GBM增厚系膜基质增加GBM和系膜基质明显增厚进一步增厚肾小球荒废肾小球广泛硬化荒废DN的临床分期第18页/共79页糖尿病肾病发病机制第19页/共79页HemodynamicDisordersDiabeticNephropathy

MetabolicDisorders糖尿病肾病发病机制第20页/共79页糖代谢异常所致的DN的发生发展的机制肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过蛋白质非酶糖化多元醇旁路激活细胞因子：TGF-、NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、IGF、CTGF、

VEGF血脂代谢异常细胞外基质(ECM)合成增加遗传因素第21页/共79页HyperglycaemiaDAG(esp.PKCζ)Diabetologia(2001)44第22页/共79页HyperglycaemiaPKCζactivationTIMPandMMPDIABETICNEPHROPATHYECMaccumulation?第23页/共79页糖尿病中促进ECM积聚的因素高糖TGF-β？基质蛋白MMPs纤溶酶原活化物TGF-βTIMPsMMP

活化纤溶酶的活性基质的降解细胞外基质积聚CellularandMolecularBiology45（1），123-135第24页/共79页

血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管疾病的家族史吸烟DN的危险因素第25页/共79页第26页/共79页DN的治疗

血糖控制血压控制饮食治疗透析治疗肾脏移植第27页/共79页血糖控制饮食控制药物治疗（降糖药）磺脲类双胍类噻唑烷二酮类苯甲酸衍生物胰岛素治疗血糖控制第28页/共79页ACEI与ARB作用及疗效降低血压及肾内灌注压消除蛋白尿保护肾功能防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展

血压控制第29页/共79页RAS系统阻断剂－ACEIvsARB长期使用出现AngII”逃逸”完全彻底阻断RAS系统AII逃逸第30页/共79页ACEI与ARB生理作用的区别

ACEIARB

作用在ACE水平面作用在Ang-Ⅱ受体平只阻断Ang-Ⅱ增加的经典合成途径同时阻断经典和非经典途径不影响AT-2受体增加AT-2受体的作用阻断缓激肽灭活对缓激肽无作用副作用干咳,血管神经性水肿瘤副作用少第31页/共79页ACEI与ARB疗效的比较

ACEIARB

降低醛固酮+++

降低纤溶酶原活化抑制剂-1++

降低转化生长因子β++

增加缓激肽++_

增加肾素水平++

增加Ang-Ⅱ水平

-+第32页/共79页肾功能不全时ACEI与ARB应用时注意点Scr>265umol/l(3mg/dl)或GFR<30ml/min时一般慎/忌用ACEI

和

ARB原因:

疗效不佳,部分病人阻断RAS后可能发生GFR进一步下降第33页/共79页肾功能不全者用ACEI与ARB后出现Scr升高后怎么办?用药初2月内Scr升高,但升高幅度<30%时为正常反应用药后Scr升高,但升高幅度>30%-50%时为异常反应,应及时停药常见原因:

肾缺血如脱水,肾综时有效血容量不足,左心衰心搏量减少,肾动脉狭窄第34页/共79页饮食治疗目前主张在DN早期即应限制蛋白质摄入量(0.8/kg.d)对已有肾功能不全的病人,蛋白质摄入量(0.6/kg.d)，低磷、低脂、足量的热卡饮食治疗第35页/共79页透析治疗血液透析腹膜透析CAPD结肠透析透析治疗第36页/共79页肾脏移植

肾移植是目前最有效的治疗方法,但仍然是一个有争议的问题美国约占肾移植病人的20%,欧洲约占11%,我国具体数据不详单纯肾移植不能防止糖尿病菌肾病再发生,也不能使其他的糖尿病合并症改善肾移植治疗第37页/共79页第38页/共79页湘雅医院肾内科糖尿病肾病的

系列研究第39页/共79页HGPKCAEGsROSAng-пTGF-βCTGFVEGFMMP/TIMPPAI-1ECM合成ECM分解肾小球硬化PDGF肾小球肥大c-myc?DN?糖尿病肾病发病的可能病理生理机制ECM堆积第40页/共79页实验结果（24h尿蛋白定量）********##****##各组大鼠不同时间24h尿蛋白定量第41页/共79页实验结果（血清肌酐）各组大鼠不同时间血清肌酐****##******##**##第42页/共79页实验结果（血清TGF-β）各组大鼠不同时间血清TGF-β****##*****##*##第43页/共79页正常组模型组治疗后2周治疗后6周(HE)第44页/共79页正常组模型组治疗后2周治疗后6周(Masson)第45页/共79页正常组模型组治疗后2周治疗后6周(TGF-β)第46页/共79页ColⅣ蛋白表达情况(未发表)4周6周2周模型组正常组治疗组第47页/共79页CTGF蛋白的表达情况(未发表)2周4周6周正常组模型组治疗组第48页/共79页HE染色两周四周正常组模型组干预组第49页/共79页MASSON染色正常组模型组干预组两周四周第50页/共79页VEGF蛋白表达情况两周四周正常组模型组干预组第51页/共79页542bp340bpVEGFβ-action正常组模型组两周模型组四周拜新同组两周拜新同组四周VEGFmRNA的表达情况第52页/共79页TIMP1mRNA表达情况500bp335bpTIMP1GAPDH正常组模型组两周模型组四周拜新同组两周拜新同组四周第53页/共79页TIMP2mRNA表达情况342bp500bpTIMP2GAPDH正常组模型组两周模型组四周拜新同组两周拜新同组四周第54页/共79页研究目的和意义研究STZ鼠肾组织TGF-β与

c-myc的表达状况及二者之间的关系探讨c-myc基因表达在DN发病中的作用和意义研究冬虫夏草对TGF-β与c-myc基因表达的影响，为DN早期防治提供理论依据第55页/共79页实验设计周巧玲胡阳青等正常大鼠（n=15)STZ诱导糖尿病肾病大鼠模型（n=30未干预组（n=15）冬虫夏草干预组（n=15)2、4、6周每组处死5只尿：24h尿蛋白定量血液：肌酐、血糖、TGF-β、Col-IV

病理：光镜（HE、Masson)免疫组化：TGF-β、c-myc虫草对糖尿病肾病鼠c-myc表达的影响第56页/共79页正常组模型组治疗后2周治疗后6周C-myc第57页/共79页各组大鼠COX2免疫组化表达正常组糖尿病肾病组洛沙坦治疗组糖尿病肾病组第58页/共79页TGFβ1mRNA表达GAPDHTGFβ1500bp449bp正常组模型组2周模型组4周

模型组6周虫草组4周虫草组6周虫草组2周第59页/共79页ColⅣmRNA的表达情况(未发表)---500bp---200bpGAPDHColⅣ

正常组

模型组2周

模型组4周

模型组6周

虫草组4周

虫草组2周

虫草组6周第60页/共79页CTGFmRNA的表达情况(未发表)---533bp---340bpCTGFAction正常组

模型组2周模型组4周

模型组6周虫草组2周虫草组4周

虫草组6周第61页/共79页各组大鼠COX2mRNA表达GAPDHGAPDHCOX2第62页/共79页各组大鼠TGF-beta1表达GAPDHTGF-beta1第63页/共79页高糖刺激下NHMC中MMP表达及肝素的干预作用-周巧玲保元裕一郎等第64页/共79页正常人类肾小球系膜细胞(NHMC)培养基(5mMDMEM,25mMDMEM)10%小牛血清(10%FCS)青霉素(100u/ml),链霉素(100mg/ml)肝素培养调节:37℃,5%CO2,95%空气细胞培养材料与方法

第65页/共79页细胞增殖测定

WST-1法(波长450/600nm)Westernblot分析

抗体1:MMP1,2,3,9

抗体2:羊抗鼠IgG(辣根过氧化物酶)材料与方法第66页/共79页高糖对NHMC增殖的影响结果第67页/共79页肝素对NHMC增殖的影响（LG）结果第68页/共79页结果肝素对NHMC增殖的影响（HG）第69页/共79页

52kd

72kdab

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92kdab

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