第19章抗心律失常药

第19章抗心律失常药第1页/共66页Whatisanarrhythmia?Therhythmoftheheartisnormallygeneratedandregulatedbypacemakercellswithinthesinoatrial(SA)node,whichislocatedwithinthewalloftherightatrium.

SAnodalpacemakeractivitynormallygovernstherhythmoftheatriaandventricles.

Normalrhythmisveryregular,withminimalcyclicalfluctuation.

Furthermore,atrialcontractionisalwaysfollowedbyventricularcontractioninthenormalheart.Whenthisrhythmbecomesirregular,toofast(tachycardia)ortooslow(bradycardia),orthefrequencyoftheatrialandventricularbeatsaredifferent,thisiscalledanarrhythmia.

第2页/共66页TheCardiovascularSystem:consistsoftheheartplusallthebloodvesselstransportsbloodtoallpartsofthebodyintwo'circulations':pulmonary(lungs)&systemic(therestofthebody)上腔静脉下腔静脉肺动脉瓣右心房三尖瓣主动脉弓左肺动脉左肺静脉左心室主动脉瓣二尖瓣左心房乳头肌右心室腱索

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Cardiacelectricalactivity窦房结心房房室结希氏束右束支

左束支

心室

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心律失常对循环的影响：1.心率变化：心动过速—舒张期缩短—心输出量↓；心动过缓—心输出量↓；2.心动规律变化：房室收缩不协调—心输出量↓3.心脏收缩功能丧失：房颤—心室舒张期充盈量↓—心搏量↓；室颤—功能上等于停搏。第5页/共66页抗心律失常药心律失常缓慢型快速型窦性过缓阿托品房室传导阻滞异丙肾上腺素心房纤维性颤动心房扑动阵发性室上性心动过速室性心动过速过早搏动（期前收缩）(<60次/分)(>100次/分)第6页/共66页期前收缩指在某些病理条件下，心肌组织可以在窦性节律的有效不应期之后，和下次节律性兴奋传来之前，可以使心肌产生一次额外的兴奋和收缩。第7页/共66页第一节正常心肌电生理一、正常心肌细胞的膜电位心肌细胞静息电位（RestingPotential）心肌细胞在静息期，细胞膜的两侧呈内负外正极化状态，所测的电位差为静息膜电位。动作电位（ActionPotential）当心肌细胞受到刺激而兴奋时，膜电位发生改变，出现除极和复极过程，形成动作电位。第8页/共66页第9页/共66页心肌细胞的动作电位可分为5个时相：动作电位（actionpotential，AP)可分为5个时相：0相、1相、2相、3相、4相。0相至3相的时程称为动作电位时程（actionpotentialduration，APD)；4相为静息期。非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞则为自发性舒张期除极。第10页/共66页

0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋内流

1期－(复极早期)短暂K＋外流和Cl-内流。

2期－(平台期)Ca2+内流和K＋外流。

3期－(复极末期)K＋外流增多。

4期－(静息期)此期心肌细胞膜上Na＋

-K＋泵工作。Na＋

-Ca2+交换。快反应心肌细胞动作电位形成的离子基础：第11页/共66页心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜第12页/共66页心肌细胞工作细胞自律细胞心肌细胞的分类按组织学特点和功能上的区别窦房结细胞浦肯野细胞第13页/共66页(1)快反应细胞:包括心室肌、心房肌和浦肯野细胞

由Na+内流所致，去极化速度快、振幅大、传导速度快。复极过程缓慢，可分为几个期。静息电位高(-80~-95mV)，其动作电位称为快反应电位。(2)慢反应细胞:包括窦房结、房室节。

由Ca2+内流而致，去极速度慢，传导速度亦慢，复极过程缓慢且无明显的时相区分。静息电位低(-40~-70mV)，其动作电位称为慢反应电位。按心肌细胞电活动的特点第14页/共66页窦房结和心室肌的动作电位第15页/共66页快反应和慢反应电活动

细胞膜电位除极传导离子变化快反应电活动心肌、浦肯野细胞大快快Na+内流慢反应电活动窦房结房室结小慢慢Ca2+内流第16页/共66页二、膜反应性

膜反应性(Membraneresponsiveness)是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激所激发的0相上升最大速率与膜电位水平之间的关系。两者关系呈S型曲线，即膜反应曲线。膜反应性是决定传导速度的重要因素。第17页/共66页膜反应曲线

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三、有效不应期和动作电位时程心肌去极后，必需复极到–60mV，受到刺激能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称有效不应期

(effectiverefractoryperiod，ERP)，与膜对的Na+通透性有关。0相-3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，称为动作电位时程（actionpotentialduration，APD）其长短与膜对K+的通透性有关。第19页/共66页二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长则ERP延长。“ERP相对延长”指APD和ERP均缩短，但APD缩短更显著，即ERP/APD比值增加。ERP与APD的关系第20页/共66页第21页/共66页第22页/共66页不依赖外源性钙依赖外源性钙强直收缩不发生强直收缩阶梯状收缩（分级收缩）全或无式收缩骨骼肌心肌心肌收缩性的特点第23页/共66页第24页/共66页一、心律失常发生的机制兴奋冲动形成异常或传导异常,或二者兼有1、冲动形成异常－自律性增高

4期自动除极速率加快阈电位水平下降最大舒张电位水平上移第二节抗心律失常药的作用机制和分类第25页/共66页第26页/共66页后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极。复极2相或3相中的触发活动为早后除极，主要是由Ca2+内流增多所致。复极4相中的触发活动为晚后除极，主要由细胞内Ca2+过多而诱发Na+短暂内流所致。后除极：

第27页/共66页早后除极：（earlyafter-depolarization）迟后除极：（delayedafter-depolarization）第28页/共66页冲动经曲折的环行通路折回原处并再次激动而反复运行的现象2、冲动传导异常－折返形成（Reentry）折返激动形成条件

A.解剖学及生理学上具有环行通路

B.单向传导阻滞

C.折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外第29页/共66页第30页/共66页单次折返→1次早搏；多次折返→心动过速折返形成第31页/共66页第32页/共66页降低自律性的三种方式第33页/共66页第34页/共66页第35页/共66页第36页/共66页三、抗心律失常药分类分为四类

Ⅰ类钠通道阻滞药：

ⅠA奎尼丁、普鲁卡因胺

ⅠB利多卡因、苯妥英钠

ⅠC普罗帕酮

Ⅱ类受体阻断药普萘洛尔

Ⅲ类延长动作电位时程药胺碘酮

Ⅳ类钙通道阻滞药维拉帕米第37页/共66页第38页/共66页奎尼丁Quinidine[来源]茜草科，金鸡纳树皮中所含的生物碱Ⅰ类药-钠通道阻滞药ⅠA类∶中度阻断钠内流[体内过程]口服F为70%~80%，作用维持6h。血浆蛋白结合率为70%~

80%心肌浓度血药浓度的10倍肝脏代谢，活性代谢物（三羟奎尼丁）酸性尿中排泄↑第39页/共66页1降低自律性∶抑制4相钠内流，使4相自动除极斜率↓。对正常窦房结影响较弱2减慢传导速度∶抑制0相钠内流，心房肌、心室肌和普肯野纤维的0相除极速度和幅度↓，传导↓。ECG可见PR间期延长和QRS波增宽。单相传导阻滞双向传导阻滞[药理作用]第40页/共66页P-R间期（P-rinterval）：代表心房开始除极至心室开始除极的时间。QRS波群（QRSComplex）：反映左右心室除极过程电位和时间的变化，典型的QRS波群包括三个相连的波。第41页/共66页3延长有效不应期∶抑制3相钾外流和2相钙内流。

APD、ERP均延长，ERP延长更明显4对植物神经的影响∶

受体阻断∶抗胆碱∶[药理作用]第42页/共66页心室で発生した期外収縮へのQuinidineの作用（赤線）

中央は、Purkinje繊維の活動電位（細胞内電極）で、０：急速な脱分極相、１：早期再分極相、２：プラトー相、３：後期再分極相、４：拡張期相である。下段は、各相におけるイオンの動きを示す。

Quinidineは、Naチャネルを抑制するので、０相の立ち上がりが緩くなる。また、Kチャネルも抑制するので、活動電位幅を延長させる。第43页/共66页[临床应用]房颤、房扑的复律治疗及复律后维持窦性心律。由于其不良反应故不首选，对于伴心衰者应先用强心甙治疗。治疗房颤时，多合用地高辛，防止心室率加快。奎尼丁能降低地高辛肾清除率，应减少地高辛用量。第44页/共66页[不良反应]

安全范围窄1消化道反应∶恶心，呕吐，腹泻2心血管反应①低血压②心律失常：心动过缓或停搏3栓塞4金鸡纳反应5少数有过敏反应∶血小板减少，粒细胞减少等，应及时停药。第45页/共66页ⅠB类：轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速率，减慢传导速度，抑制4相钠内流，降低自律性促钾外流：缩短复极过程，缩短APD第46页/共66页利多卡因Lidocaine[体内过程]1.不宜口服给药，需静脉滴注。Iv后作用仅维持10~20min，需ivgtt。2.主要在肝脏代谢，消除与心输出量和肝血流量有关。第47页/共66页

[药理作用]

选择性作用于心室浦肯野纤维，对心房几乎无作用。主要用于治疗室性心律失常1.

降低自律性∶

减少浦氏纤维4相Na＋内流，促进K＋外流使自律性降低。减少心肌复极的不均一性，提高心室阈电位，提高心肌的致颤阈。

2.

缩短APD和相对延长ERP∶

阻止2相钠内流，使浦氏纤维APD和ERP缩短，但ERP/APD之比值增大。第48页/共66页3.改变病区传导：对传导的影响比较复杂治疗量下：对传导没有明显影响。在心脏缺血部位，抑制Na＋内流，减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞，消除折返。低血钾时，促钾外流，使浦氏纤维舒张电位增加，0相除极速度和幅度增加，加快传导，消除折返。第49页/共66页[临床应用]室性心律失常。急性心肌梗塞伴发的室性心律失常的首选药。

[不良反应]1.CNS：嗜睡，眩晕，头痛，运动失调等。2.大剂量：Bp↓，可有房室传导阻滞、窦停等。第50页/共66页苯妥英钠（PhenytoinSodium）[药理作用]与利多卡因类似。1.降低自律性:2.缩短APD，相对延长ERP3.传导性：加快低血钾状态时的0相上升速度，加快房室传导及心室内传导。适用于室性心律失常，改善强心甙抑制的房室传导阻滞。第51页/共66页ⅠC类：明显抑制钠通道普罗帕酮Propafenone特点：1.提高心肌细胞的阈电位，降低自律性；降低普肯野纤维和心肌0相除极速度和幅度，减慢传导；轻度延长APD和ERP。2.结构类似普萘洛尔，有受体阻断作用3.对室性及室上性心律失常均有较好的疗效。第52页/共66页第53页/共66页

普萘洛尔

Propranolol过[药理作用]

1.降低自律性阻断心脏受体防止交感活动对4相除极和异位起搏的影响，降低自律性。2.减慢传导较高浓度时，可抑制房室结和普肯野纤维，减慢传导速度，延长ERP。Ⅱ类药-

受体阻滞药第54页/共66页1.主要治疗室上性快速型心律失常，对房颤、房扑、阵发性室上性心动过速有效，尤其对交感神经兴奋或儿茶酚胺过多所致的心动过速疗效更好。2.单用奎尼丁或洋地黄类药物治疗房颤效果不显著时，合用普萘洛尔，有时可取得满意疔效。3.由运动和情绪激动、甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤等所诱发的室性心律失常亦有效4.可减少再梗死发病率和降低猝死率。[临床应用]第55页/共66页胺碘酮（Amiodarone)

Ⅲ类药-延长动作电位时程药[体内过程]

1.口服、静脉注射给药均可。口服吸收差而慢；多分布于脂肪和含脂肪丰富的组织器官。2.肝内代谢，胆汁和粪便排泄。药物消除半衰期长达数周。第56页/共66页[药理作用]l.抑制钾外流，延长APD和ERP，由于ERP延长，而终止折返激动。2.阻滞Na＋、Ca2+通道，减慢房室结和浦肯野纤维的传导性，降低自律性3.非竞争性阻断、肾上腺素受体，扩张血管平滑肌作用，降低外周阻力，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。第57页/共66页1.为广谱抗心律失常药，用于室上性、室性心律失常治疗。对房颤、房扑、阵发性室上性心动过速效果良好。2.对反复发作，常规药物无效的顽固性室性心动过速也有效。3.因具有减少心肌耗氧作用，也适用于冠心病并发的心律失常。

[临床应用]第58页/共66页[不良反应]1.长期用药可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后逐渐消失。2.长期用药有引起甲亢趋向，也可引起甲状腺功能降低、间质性肺炎或肺纤维化。3.近来发现此药能引起窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏，