第20章癌基因、抑癌基因与生长因子

第20章癌基因、抑癌基因与生长因子第1页/共49页细胞正常生长与增殖正调节信号负调节信号肿瘤发生：细胞的增殖与分化失常导致恶性生长。调节失控细胞恶性生长第2页/共49页癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物第3页/共49页第一节癌基因第4页/共49页

癌基因（oncogene

）

细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。第5页/共49页静止或低表达时对维持细胞正常功能具有重要作用。被致癌因素活化后，表达异常从而导致细胞癌变。基因组静止或低表达时对维持细胞正常功能具有重要作用。被致癌因素活化后，表达异常从而导致细胞癌变。基因组第6页/共49页病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)

存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。一、病毒癌基因第7页/共49页

调节和启动转录LTRgagpolenvsrcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构第8页/共49页癌基因正常病毒基因癌细胞

正常细胞

病毒基因组第9页/共49页第10页/共49页第11页/共49页二、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)

存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因

(proto-oncogenes,pro-onc)。第12页/共49页分布：广泛分布于生物界（单细胞生物、无脊椎生物、脊椎动物、人类），结构上有很大同源性，进化上高度保守。表达产物：正常情况下对细胞正常生长繁殖、发育和分化起精密调控作用。若基因表达失控，则导致细胞生长增殖和分化异常，使细胞恶变。第13页/共49页特点：

1)

广泛分布于生物界。2)进化过程中，基因序列高度保守。

3）其表达产物在正常细胞中对维持正常功能、调控细胞生长分化起重要作用。4）在某些因素作用下，发生数量或结构上的变化，形成癌性的细胞转化基因。第14页/共49页细胞癌基因的分类及其产物:

src家族-----酪氨酸蛋白激酶

ras家族-----P21

myc家族------核内结合蛋白

sis家族------P28(类人血小板源生长因子)

myb家族------核蛋白第15页/共49页分类：1.src癌基因家族:

多种。src

癌基因是最早发现的细胞癌基因。其蛋白质产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性以及同细胞膜结合性质,大部分氨基酸序列具有同源性。

第16页/共49页2ras癌基因家族:

包括H-ras,K-ras及N-ras。其表达产物多属于信息传递蛋白质(参与cAMP水平调节）。虽然它们核苷酸序列的同源性不高,但编码蛋白质的分子量均为21kD,即P21,都能与GTP结合而使GTP水解。第17页/共49页3.myc癌基因家族:

包括c-myc,l-myc,m-myc,fos,myb等。表达蛋白质产物定位在细胞核内,属于DNA结合蛋白类,或是转录调控中的反式作用因子,对其它多种基因的转录有直接的调节作用。4sis癌基因家族:

包括sis等基因。编码P28，与PDGF结构相似。第18页/共49页

5.myb癌基因家族:

包括myb和myb-ets复合物等基因,所表达的蛋白质产物也定位在细胞核内,是一种转录调节因子。第19页/共49页第20页/共49页方式：

获得启动子与增强子基因易位原癌基因扩增点突变结果：出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物三癌基因活化的机制第21页/共49页（一）获得启动子与增强子病毒LTR（强的启动子和增强子）原癌基因过表达原癌基因第22页/共49页（二）基因易位8号染色体c-myc14号染色体免疫球蛋白重链基因调节区（含强启动子）c-myc第23页/共49页（三）原癌基因扩增原癌基因mRNA表达蛋白质第24页/共49页（四）点突变GGCGTCGGCGTC甘氨酸缬氨酸ras基因族正常细胞膀胱癌肿瘤细胞第25页/共49页表达产物的异常1）出现新的表达产物2）出现过量的正常表达产物3）出现异常表达产物第26页/共49页四原癌基因的产物与功能（一）细胞外的生长因子生长因子、激素、神经递质、药物等。（二）跨膜的生长因子受体接受细胞外信号并将其传入胞内。

促进细胞生长与分裂，参与细胞生长、增殖、分化途经等各环节的调控。第27页/共49页（三）细胞内信号传导体

将接受到的信号由胞内传至核内。（四）核内转录因子

能与靶基因调控元件直接结合调节转录活性。第28页/共49页原癌基因的产物：

细胞外生长因子：sis---P28

跨膜的生长因子受体：c-src、c-abl、c-mos、c-raf

细胞内信号传导体：

c-src、c-abl、c-ras、

c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk

核内转录因子：myc、fos第29页/共49页第30页/共49页第二节抑癌基因第31页/共49页抑癌基因：抑制细胞过度生长从而抑制肿瘤形成。

抑癌基因癌基因调控生长调控抑制生长相互制约一、抑癌基因的基本概念第32页/共49页细胞杂交试验：正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞第33页/共49页肿瘤细胞正常细胞杂交细胞无肿瘤表型第34页/共49页二、常见的抑癌基因第35页/共49页P三、抑癌基因的作用机制（一）视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)G0G1期Rb蛋白E-2FS期Rb蛋白E-2FDNAmRNADNA第36页/共49页Rb基因Rb蛋白转录因子E-2FE-2F的非活性状态激活转录，促进细胞增殖第37页/共49页(二)P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败第38页/共49页维持细胞正常生长，抑制恶性增殖。P53基因P53蛋白（特殊的转录因子）突变的P53基因具备癌基因功能突变P53蛋白第39页/共49页第三节生长因子第40页/共49页

生长因子（growthfactor

）

通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、概述第41页/共49页作用模式

：

内分泌(endocrine)

旁分泌(paracrine)

自分泌(autocrine)第42页/共49页第43页/共49页二、生长因子作用机制产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–受体复合物，活化相关基因第44页/共49页第45页/共49页第46页/共49页三、癌基因、抑癌基因、生长因子与疾病的关系细胞凋亡(apoptosis)

在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型P53基因抑制因素：突变型P53基因神经生长因子(NGF)第47页/