第22章钙通道阻滞药

第22章钙通道阻滞药第1页/共22页第22章钙通道阻滞药CalciumChannelBlockers第2页/共22页钙通道阻滞药（calciumchannelblockers）

是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物,又称钙拮抗药(Calciumantagonists)。【钙通道的生理意义及分类】1.Ca2+的生理意义：参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。一、概述第3页/共22页Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应

组织细胞

细胞过程

钙拮抗药的效应

窦房结、房室结除极抑制窦房结起搏，抑房室结传导心脏工作肌除极,收缩抑制动作电位2相，降低收缩性动脉(冠状,外周)收缩降低外周阻力，解冠脉痉缩，降肺动脉阻力静脉收缩减少静脉回流支气管,胃肠道,收缩缓解哮喘,食管痉挛,胆绞痛,痛经,泌尿道,子宫解输尿管,膀胱疼痛平滑肌胰腺,脑垂体,分泌减少胰岛素，垂体激素，肾上腺髓质儿茶酚胺的分泌唾液腺,泪腺,胃黏膜分泌减少唾液,泪,胃液的分泌肥大细胞组胺释放抑制脱颗粒多形核白细胞运动,释溶酶体酶抑制中性白细胞的激活血小板聚集,收缩,胞排抑制血小板的激活神经细胞递质释放减少递质释放第4页/共22页2.细胞内Ca2+水平的调控环节：

影响Ca2+跨膜转运:

Ca2+通道：--被动转运，通道开放—Ca2+内流；

Na+-Ca2+(双向)交换:Na+出↑,Ca2+进↑;or

Na+进↓,Ca2+出↓；

Ca2+-ATP酶(钙泵):--主动转运,向细胞外排Ca2+；

影响细胞内转运:线粒体,肌浆网对Ca2+的摄取与释放概述第5页/共22页3.Ca2+通道的类型与分子结构：受体操纵性（Receptoroperatedchannel），电压依赖性（Voltagedependencechannel，6亚型）:

L型（Longlasting，5亚基),T型（transient),

N型（Neuronal),P型（Purkinjecells）,Q型，R型。亚基：

贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位

—与钙拮抗药结合—通道蛋白质构象变化---阻碍Ca2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。

概述第6页/共22页【钙拮抗药的分类】

1.选择性:

1)苯烷胺类:维拉帕米(verapamil),

2)二氢吡啶类:硝苯地平(nifedipine),

尼莫地平(nimodipine),氨氯地平(amlodipine);

3)地尔硫卓类:地尔硫卓（diltiazem）；

2.非选择性：

1)氟桂嗪类:氟桂利嗪(flunarizine),桂利嗪(cinnarizine);2）心可定类:普尼拉明（prenylamine）；

3）其它类---哌克昔林（perhexiline）概述第7页/共22页【钙拮抗药的作用方式】

决定选择性的因素

1．通道的机能状态与药物的理化性质：静止态:通道关闭,但可被激活；激活态:通道开放,Ca2+转运;

维拉帕米,地尔硫卓具有亲水分子降低开放速率失活态:通道关闭,不能被激活。

硝苯地平：具有疏水分子延长失活时间概述第8页/共22页

Nif失活态(d=1,f=0)

细胞膜外侧

细胞膜内侧静止态(d=0,f=1)

电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化复极化(复活)

(失活）

Ca2+激活态(d=1,f=1)Ver第9页/共22页2．频率依赖性：

维拉帕米,地尔硫卓：

频率依赖性:通道开放越频繁,阻滞作用越强,

对房室结作用占优势

对心脏选择性高；

硝苯地平：

电位依赖性:除极水平越高,阻滞作用越强扩血管作用占优势

对血管选择性高。概述第10页/共22页二、药理作用及应用【药理作用】（一）对平滑肌的作用：1.松弛血管平滑肌：作用特点：

扩张小动脉＞静脉—外周阻力↓—降低后负荷↓;

对痉挛性收缩的血管扩张作用更强；亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感；

硝苯地平（5）＞维拉帕米（4）＞地尔硫卓（3）

2.松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。第11页/共22页

钙拮抗药

CM（钙调蛋白）Ca2+通道开放×

细胞内Ca2+↑

激活

4Ca2+CMMLCK(肌凝蛋白轻链激酶)

MIC(肌凝蛋白轻链磷酸化)Actin(肌纤蛋白)与肌动蛋白作用肌丝滑动肌肉收缩

钙拮抗药对平滑肌的松弛作用原理

第12页/共22页（二）对心脏的作用：1.负性肌力作用:Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱偶联”

心肌收缩力↓,血管扩张—耗氧量↓。

维拉帕米（4）＞地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流↓

4相自发除极速率↓窦房结自律性↓

0相除极↓房室结传导速度↓心率↓

维拉帕米，地尔硫卓（5）＞硝苯地平（0~1）

第13页/共22页三种钙拮抗药心血管效应比较表

效应硝苯地平维拉帕米地尔硫卓负性肌力作用142

负性频率作用155

负性传导作用054

舒张血管作用5430--5指作用强度由弱到强的程度第14页/共22页

3.保护缺血时的心肌：心肌缺血再灌注损伤：缺血,缺氧心肌细胞能量代谢障碍线粒体氧化磷酸化↓耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被动转运↑细胞内Ca2+积储--“Ca2+超载”.激活磷脂酶A2脂质分解↑游离脂肪酸,花生四烯酸生成↑PG,TXA2,白三烯,自由基生成↑局部缺血,脂膜溶解↑损伤细胞DNA及膜结构蛋白细胞坏死,

“心肌缺血后钝抑”（postschemicstunning）。

4.延缓心肌肥厚的产生：二氢吡啶类；第15页/共22页(三)抗动脉粥样硬化作用：机制尚无定论。减轻钙超载所致动脉壁损害；抑制平滑肌细胞移行和增殖；(四)改善组织血流作用：抑制血小板激活过程，抗血小板聚集，增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度第16页/共22页【体内过程】

共性:口服吸收完全(90%),蛋白结合率高,

肝代谢多,肾排泄.差异：硝苯地平：生物利用度高,代谢物多无活性,半衰期短

氨氯地平：生物利用度最高，半衰期最长;

维拉帕米，地尔硫卓：生物利用度低（20%），首过效应强（90%);肝代谢,有活性代谢物（肝功不良者半衰期延长）。第17页/共22页【临床应用】

（一）心绞痛:

1.变异性心绞痛:冠状动脉痉挛所致,硝苯地平效佳;2.

稳定性(劳累型)心绞痛:

维拉帕米,地尔硫卓—负性频率,负性肌力—心率,心收缩力↓—心耗氧量↓,舒张血管—冠脉流量↑—与硝酸酯类合用，效佳；硝苯地平—慎用—与阻断剂合用3.不稳定性心绞痛：

维拉帕米，地尔硫卓—疗效较好（负性频率），

硝苯地平—慎用—与阻断剂合用。第18页/共22页

（二）心律失常：维拉帕米:阵发性室上性心动过速—首选药物地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米；硝苯地平：反射性心率↑—不宜应用。（三）高血压：适用于轻中度