抗生素的合理应用

抗生素的合理应用合理使用抗生素的概念

合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。首先要掌握抗生素的抗菌谱

根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素

根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症

全身性感染的概述

按传统习惯，全身性感染指“弥 散性感染”（disseminated infection)全身性感染是感染引起的全身炎症反应综合征(1992年)全身性感染--发展趋势人口老龄化（不仅限于西方国家）医疗水平提高，生命支持治疗发展免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植）介入性技术和装置推广应用细菌耐药性与院内感染增多全身性感染:与其它主要疾病相比†NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

‡AngusDCetal.CritCareMed.2001AIDS*ColonBreastCancer§CHF†SevereSepsis‡Cases/100,000严重感染的发病率严重感染的死亡率AIDS*SevereSepsis‡AMI†BreastCancer§ACCP/SCCM联席会议定议感染对微生物的炎症反应,或微生物对正常无菌组织的入侵全身炎症反应综合症(SIRS)体温、呼吸、脉搏及血象全身性感染(sepsis)感染加2SIRS诊断标准严重感染(severesepsis)全身性感染器官功能不全感染性休克全身性感染扩容后仍低血压多器官功能不全综合症(MODS)严重感染的常规治疗感染源的控制抗菌素循环支持机械通气镇静/止痛营养支持血制品其它抗生素使用理想目标1.有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；4.避免导致病人体内正常菌群失调；5.选药、给药途径、给药方式合理。目前临床抗生素使用情况普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害抗菌药物－按杀菌活性分类时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素时间依赖杀菌作用持续后效应-无或轻、中度β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参数PAE(post-antibioticeffect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间浓度依赖杀菌作用药物持续后效应氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数

PK/PD特性时间依赖性浓度依赖性抗菌活性血浓度>MIC血浓度>2-10MICT>MIC>40%AUC/MIC>30;>125Cmax/MIC用药次数3-4次1-2次代表种类β-lactam氨基糖苷类万古霉素氟喹诺酮类阿奇霉素

药效学及药代动力学重要参数

-时间依赖型的抗生素T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC90时间浓度

β-内酰胺类：血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30~40%－起效 T>MIC>40~50%—保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数

-时间依赖型的抗生素根据药物吸收的程度和速率选药轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。根据药动学特点选择抗菌药-PK临床不规范的给药方式将导致药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除可能有助于耐药细菌的产生细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播细菌学清除规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗规范的给药方式

--足量抗生素治疗的结果敏感菌耐药菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%细菌学治疗失败：63%

临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生耐药菌的传播敏感菌耐药菌不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式

--不足量抗生素治疗的结果T>MIC<30-40%临床显效不等于细菌学治愈不规范的给药方式

--不足量抗生素治疗的结果对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性明显增加病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。我国抗菌药物应用现状

医院住院病人抗生素应用情况85家医院抗菌药物使用率调查使用率% 二联% 三联% 按药敏%79 31 10 14(67~80) (21~50) (5~21) (4~35)1995年中华医院感染管理专业委员会调查（美国使用率20%，WHO调查为30%）合理使用抗生素理论要求

合理：绝对适应证；细菌对药物敏感；剂量、给药方法正确、无配伍禁忌，疗程3～7天；预防用药为术前<2h，术后<3天基本合理：相对适应证；细菌对药物敏感或中度敏感；剂量、给药方法正确，无配伍禁忌，疗程2～10天；预防用药为手术当天术后7天。不合理：无适应证；细菌对药物不敏感；剂量、给药方法不妥，有不合理配伍；疗程<1天或>10天；预防用药为术前>1天或术后>8天。

细菌耐药延误治疗增加医疗费用破坏机体正常菌群对肝肾等脏器的毒性反应增加感染性疾病的发病率及死亡率增加抗生素滥用后果细菌耐药--全球性难题1920～1960年G+菌葡萄球菌链球菌

1960～1970年G-菌铜绿假单胞等

70年代末～今G+G-菌

MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌

VRE 耐万古霉素肠球菌

PRP 耐青霉素肺炎链球菌

ESBLs 超广谱β-内酰胺酶（G-）

IB诱导性β-内酰胺酶（G-）六、强调个体化给药特殊生理状态

老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态肝功能不全肾功能不全

老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)剂量低、分次(成人的3/4)注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮避免肌注孕妇的病理生理血容积大，肾血流量大，分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺

磺胺药、氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素

青霉素类、头胞菌素类、其他β—内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）

妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用

妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用

妊娠全程可应用★特殊年龄要求

1月新生儿禁用呋喃妥因3岁以下小儿不用奥硝唑12岁以下患者禁用替硝唑

妊娠期及6岁以下儿童不用氨基糖苷类妊娠期及7岁以下儿童不用四环素婴幼儿及新生儿忌用氯霉素妊娠期、哺乳期妇女及18岁以下骨骼未完全发育的小儿忌用氟喹诺酮类

救命需用，知情同意!!!慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、利福平、四环素等应慎用。肝功能不良时应用抗菌药的原则

避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。如：氯霉素→肝损伤→药物浓度升高→选血系统毒性↑→新生儿及早产儿禁用。

肝功能障碍时抗生素的选择

某些药物虽然主要由肝脏清除，但肝功能减退时，并无明显毒性反应发生，这些药物仍可应用，必要时减量，如红霉素、林可霉素。某些药物主要经肝清除，肝功能减退时，有明显毒性反应发生，应避免使用这类药物，如氯霉素、利福平、异烟肼、磺胺类、两性霉素B、四环素类。药物经肝、肾双途径排泄，同时有肾功能损害时，需减量应用，如哌拉西林、头孢曲松。药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量。如氨基糖甙类、青霉素、万古霉素。肾功能减退时应用抗菌药的原则尽量避免使用肾毒性药物尽量选用经肾