中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗专家讲座

中毒性肝损害/肝衰竭

诊疗与治疗

AcuteHepaticFailure泰山医学院急诊医学、法医学教研室泰山医学院从属医院急诊科（271000）史继学中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第1页史继学介绍中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长中华医学会急危重病教授委员会委员中国国际人道救援医学会委员中国毒理学会中毒救治专业委员会常委中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员山东省中西医结合学会抢救医学专业委员会副主任委员山东省医师协会抢救医学医师分会副主任委员山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员国家核生化医学救治辅助决议系统教授库成员泰山医学院急诊医学、法医学教研室主任/教授/硕士生导师泰山医学院从属医院急诊科主任/主任医师中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第2页肝损伤致病原因药品毒性肝脏损伤肝硬化病毒性本身免疫性酒精性肝炎病毒性本身免疫性酒精性缺血再灌注损伤全身性感染、休克抗肿瘤放化疗陈贻胜中华消化杂志；20（5）：335－336排斥反应肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎移植物排异结节病全胃肠外营养胆道梗阻中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第3页药品/中毒性肝损害定义药品/中毒性肝损害（druginucedliverinjury,DILI）是指因为药品或毒物及其代谢产物引发肝脏损害。能够发生在以往没有肝病史健康者或原来就有严重疾病病人，在使用某种药品后发生程度不一样肝脏损害。

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第4页中草药没有毒性；有毒药品才会损害肝脏；药品毒性与使用剂量、时间呈正比；药品都在肝脏代谢解毒；药品可损害肝脏，但并不严重；药品毒性作用是能够预测；药品性肝损害一定出现在用药后很快；药品引发毒副作用（ADR）是医疗事故。存在误区中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第5页AHF定义各种病因引发大量肝细胞坏死及严重肝功效损害既往无肝病史病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第6页

依据肝衰竭病理组织学特征和病情发展速度分类

类型定义急性肝功效衰竭急性起病,2周以内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征肝功效衰竭亚急性肝功效衰竭起病较急,15日～26周出现肝功能衰竭临床表现慢加急性功效衰竭在慢性肝病基础出现急性肝功效失代偿慢性肝功效衰竭在硬化基础上,出现慢性肝功效失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志，24：422中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第7页流行病学中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第8页据报道1100各种药品、化学物、毒素以及越来越多中草药可引发药品性肝病药品和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%全球全部药品不良反应中，药品性肝病总发生率3%-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January.药品性肝病发生率中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第9页每年14/100,000位居民发生DILI其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI16倍,但仍低于实际数量

Hepatology;36:451-455.法国Sgro等1997调查81301例居民中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第10页几个药品引发肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,.3,P514药物中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第11页药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占全部药品反应10%～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药品热中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第12页其它肝炎90％其它肝炎60％普通人群中10％肝炎为药品性肝损害老年人群中40％肝炎为药品性肝损害中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第13页50%死亡药品性25％美国15－25％暴发性肝功效衰竭由药品不良反应引发，病死率高达50％中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第14页原因影响举例年纪>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量相关部分与剂量相关增加肝脏纤维化一些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA显著相关线粒体缺点、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其它反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药品性肝病易患原因MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第15页原因影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率↑，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖发生率↑氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿发生率↑对乙酰氨基酚肝脏病肝损伤↑海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病肝纤维化↑甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应↑磺胺药肾功效减退肝毒性、纤维化↑四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植血管毒性↑硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药品性肝病易患原因MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第16页AHF病因毒物：四氯化碳、毒覃、磷药物：能治病，也能致病

对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗结核药、中草药血管病变：BuddChiari病毒性肝炎代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝其它疾病：本身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第17页AHF病因BernalW,etal.Lancet;376:190–201中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第18页非对乙酰氨基酚药品BernalW,etal.Lancet;376:190–201中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第19页发生机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第20页直接毒性作用不再用“毒药”，如锑剂必须使用“毒药”，如各种肿瘤化疗药被挖掘新“毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥不论是FDA还是SFDA，都慎重地同意“毒药”上市中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第21页释出酶类药品大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功效Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第22页可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂暴露人群中肝损伤发病率高在试验动物模型上可复制代表药品：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第23页间接毒性作用药品经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加含有解毒作用1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药品变得有毒,

或者相反2相酶降低或缺乏，毒性代谢产物堆积中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第24页“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药品毒性更强药品毒性减弱中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第25页“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药品毒性减弱药品毒性更强中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第26页免疫“毒性”作用特点：不可预测性；仅发生在一些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在试验动物模型上常无法复制；含有免疫异常指征；可有肝外组织器官损害表现。

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第27页免疫“毒性”作用依据：1.使用过某种药品后，出现发烧、关节痛、皮疹等“肝外表现”；2.血液学检验嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性本身抗体阳性，可能有药品相关本身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检验表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第28页经典药品性肝炎—氟烷肝炎：

1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎；

2.肝损出现在屡次用药之后，首次接触极少发生肝炎。普通在用药后28天内出现肝损，

3.女性和过分肥胖者易发；

4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、

肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与各种肝脏蛋白抗原结合，包含细胞色素P4502E1、GRP94等

5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一个特异性抗体，与氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第29页药品/中毒性肝病损害病理学当前引发损害药品/毒物数千种，其表现与人类各种肝病表现相同，能够表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。发病率渐增高，占全部黄疸住院病人2％，占暴发性肝功效衰竭中10％～20％。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第30页病毒药品酒精肝硬化肝炎肝纤维化31炎症是肝病主要病理学基础手术、创伤治疗各种肝病必须处理炎症问题中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第31页炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质经过各自作用路径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．，363：727-735.中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第32页炎症级联瀑布效应前列腺素引发炎症反应、发烧和疼痛；血栓素A可促进TNFα和IL-1β合成；白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFNγ能力；溶血磷脂LPC能够诱导产生TNFα等各种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白lα（MIP-1α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮造成细胞中毒、死亡。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第33页炎症级联瀑布效应放大炎症反应下游原因可经过正反馈继续上调cPLA2表示，造成更多炎性因子产生!中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第34页cPLA2α-炎症级联瀑布效应“阀门”磷脂酶A2将损伤原因（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成份和可溶分子物质联络起来，成为该体系中极其关键活性酶。在PLA2亚型中，cPLA2α在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导花生四烯酸以及下游一系列炎性介质释放中发挥主导作用，现在多数研究者认为，cPLA2α是调控这一过程“阀门”。TakashiONOetal.CharacterizationofanovelinhibitorofcytosolicphospholipaseA2a.BiochemJ．，363：727-735.中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第35页磷脂酶A2在炎症反应中信号转导王晓辉.cPLA2α：炎性反应中信号转导“重量级”分子.ChinCritCareMed，June，Vo1．16，No．DiethardR.etc.IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon-Heart-BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia-ReperfusionInjury.JournalofSurgicalResearch151,125–131()蛋白激酶C

丝裂原活化蛋白激酶

胞浆型磷脂酶A2

二脂酰甘油三磷酸肌醇中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第36页磷脂酶A2对细胞破坏作用1、胞膜溶解2、炎症反应3、细胞毒素中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第37页AHF发病机制

肝损伤感染危险性↑去除能力↓

AHF

内毒素血症↑激活巨噬C

胃肠功效紊乱组织缺氧循环改变释放细胞因子

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第38页

肝性脑病分类（WCOG，1998，维也纳）类型定义A型急性肝衰竭相关性HEB型门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常C型慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要原因门-体分流是次要原因

亚型：发作性HE诱发型自发型（无显著诱因）复发型1年内有2次或以上HE发作连续型HE轻型重型治疗依赖型轻微HE肝性脑病诊疗治疗教授委员会.中华试验和临床感染病杂志，，3：449中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第39页肝性脑病发病机制主要假说氨中毒假说-占有中心地位假性神经递质假说血浆氨基酸失衡假说GABA/苯二氮卓假说神经毒物协同假说锰中毒学说中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第40页

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第41页

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第42页

[Hepatol.29:648-653,1999]]AHF脑疝形成与动脉血氨浓度相关无脑疝脑疝中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第43页

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第44页

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第45页

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第46页

GABA/苯二氮卓假说HepatologyandGastroenterology,1995中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第47页星形细胞肿胀

脑水肿

颅内压升高神经病理学符合AHF时脑水肿星形细胞肿胀脑水肿

颅内压升高中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第48页诊疗中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第49页急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药品性肝损伤临床类型中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第50页病史：用药史。主要是使用了何种药品，而不完全是使用药品时间、剂量、给药路径等。用药史定位时间不得小于6个月过去史，尤其是药品过敏史其它变态反应性疾病史（过敏体质者）中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第51页临床表现肝损害常有症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等可有发烧可有皮疹：经典和非经典药品疹重型肝炎表现其它器官免疫损害表现或药品毒性反应中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第52页辅助检验肝功效损害试验室指标：ALT、胆红素、

GGT、ALP，其它外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检验：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药品性肝炎诊疗。关于药品激发试验

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第53页基本条件有药品暴露史及与之相一致潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其它原因或疾病所致肝损害或肝功效异常一旦拟诊为药品性肝病，停药后，血清ALT应于

2～3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其它血清肝功效指标亦应改进中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第54页参考条件肝外表现，如发烧、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者更有助诊疗血嗜酸性粒细胞增多(＞6%)免疫学检验，用相关药品致敏巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性组织学，可展现肝小叶或腺泡区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶然因再次给药，快速激发病变复发中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第55页1687起药品性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药品124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)普通市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改进药2(0.12%)引发肝损伤化学药品中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第56页雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆

小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉年版中国药典常见损害肝脏中草药（部分）中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第57页诊疗药品性肝病时，详细问询药品暴露史，包含服用药品起止日期、剂量等。全方面分析，综合判断，符合上述基本条件者作出初步诊疗，如再加上参考条件中任何2项者能够确诊。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第58页几个需要重视临床问题1.药品性肝炎“潜伏期”问题；2.药品性肝炎在“不明原因肝损害”中百分比；3.药品引发重型肝炎；4.“药品熱”与药品性肝炎发烧表现；5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.滥用药品现实状况与后果；7.药品配置过程中外泄与药品危害；8.特殊工种流行病学意义。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第59页

AHF临床表现-早期症状

起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展快速黄疸有3个特点短期内快速加深，TB＞171μmol/L，肝功效严重损害。若只有较深黄疸，无严重肝功效异常，示为肝内淤胆连续时间长：若经2～3周黄疸仍不退，提醒病情严重黄疸出现后病情无好转连续低热

黄疸同时伴有连续性低热，提醒有肝细胞坏死或内毒素血症普通情况极差

如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第60页

AHF临床表现-早期症状

显著消化道症状

频繁恶心、呕吐、呃逆、明显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹出血倾向凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫癜、鼻衄、上消化道出血等性格改变性格开朗忧郁睡眠节律颠倒,语言重复，不能构思，定向障碍行为怪癖，随地便溺等心率加紧、低血压与内毒素血症内出血相关中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第61页

AHF临床表现-后期肝性脑病中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第62页

AHF临床表现-后期症状

脑水肿：

球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿感染：呼吸道、泌尿感染肾功效衰竭

肾功效异常达70%电解质酸碱平衡紊乱

低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等其它

低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、急性胰腺炎

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第63页

AHF试验室检验血清胆红素测定

进行性增高凝血酶原时间(PT)显著延长:最有价值指标之一，有利于早期诊疗凝血因子测定

II、V、VII、IV、X等因子降低胆碱脂酶测定

严重肝损害时，血清胆硷脂酶显著降低胆-酶分离

提醒预后不良AST/ALT比值

正常AST/ALT比值为0.6，肝细胞严重损害时，其比值即＞1氨基酸（AA）测定尿AA总量显著增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常3～3.5下降为＜1，提醒预后不佳

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第64页

急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者:①极度乏力,并有显著厌食、腹胀、

恶心、呕吐等严重消化道症状②短期内黄疽进行性加深③出血倾向显著,且排除其它原因④肝脏进行性缩小怎样诊疗急性肝功效衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第65页肝功效衰竭诊疗格式

AHF不是一个独立临床诊疗,而是一个功效判断。在临床实际应用中,AHF完整诊疗应包含病因、临床类型及分期,比如●药品性肝炎急性肝功效衰竭●病毒性肝炎急性肝功效衰竭●四氯化碳中毒急性肝功效衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第66页处理中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第67页处理标准

确定是否需要停顿使用造成肝损害药品；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药品；合并其它慢性肝病者出现药品性肝炎时马上停药；重型药品性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；慎重选择适当“保肝、退黄”药品。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第68页治疗办法

急性中毒时血液净化治疗；肝细胞保护药品：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药;利胆、退黄药品；保护和维持肝脏功效；合理使用糖皮质激素;主动有效地治疗药品性重型肝炎;特殊药品中毒特殊治疗：如异烟肼引发肝炎用较大剂量维生素B6静点。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第69页病毒性肝炎酒精性肝病药品性肝病

肝纤维化肝硬化炎症反应肝癌肝功效衰竭细胞异常增生，基质增加对因治疗肝细胞膜损伤非酒精性脂肪肝脂质代谢紊乱能量代谢紊乱肝细胞坏死自由基损伤肝病发展不一样阶段及治疗重点保肝药品作用靶点对症治疗抗纤维化抗硬化抗癌治疗肝移植抗病毒戒酒、造成肝损害药品停药、改变生活习惯、加强运动本身免疫性、代谢性其它中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第70页惯用保肝药品还原型谷胱甘肽多烯磷脂酰胆碱S腺苷蛋氨酸甘草酸制剂中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第71页是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸经过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上巯基为其活性基团，易络合。经过参加中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用降低自由基对细胞膜及DNA攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质水平。还原型谷胱甘肽

氧化型谷胱甘肽。谷胱甘肽作用机制ROS还原成无毒羟基化合物谷胱甘肽过氧化物酶中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第72页易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与主要内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。含有使受损肝功效和酶恢复正常作用，并可调整肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。

多烯磷脂酰胆碱作用机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第73页甘草酸制剂研发历程中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第74页甘草酸作用机制直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2活性抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（Δ5-β-还原酶）有强亲和力，抑制可松和醛固酮在肝内灭活，

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第75页

免疫调整作用：甘草酸含有T细胞活化调整作用、γ－干扰素诱发作用NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用抑制病毒增殖、灭活病毒作用抗癌作用：对病变过程中DNA损伤修复有显著保护作用去除氧自由基，抗内毒素作用甘草酸作用机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第76页怎样治疗急性肝功效衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第77页克服消极论点

劳而无功人才两空不治之症

病死率呈下降趋势国外：20世纪80年代80%90年代64.1%

年20-25%我国：20世纪70年代80%80年代55.1%90年代43.27%年20-25%

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第78页治疗

基本标准

早期诊疗，早期治疗；加强监护，发觉问题及时处理；抓住重点，个别对待防治并发症中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第79页

内科治疗中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第80页肝性脑病治疗-基本办法低蛋白饮食清洁肠道、口服不吸收广谱抗生素、乳果糖鸟氨酸-门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，减轻脑水肿，降低肝性脑病发生,AHF?复方氨基酸：对AHF似乎无效，对LC引发肝性脑病症状改进有一定作用，但不能逆转病程左旋多巴及卡多巴：有清醒作用，对存活率影响不大，引发肝细胞缺血、缺氧造成深入恶化中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第81页内科治疗-并发症治疗脑水肿

脱水剂

20～30min内滴完地塞米松与脱水剂适用、降温治疗

出血防治补充凝血因子、抑酸、降压、凝血酶感染防治加强护理，严格消毒隔离、无菌操作，净化空气，预防呼吸道感染、内毒素血症，细菌感染肾衰防治

控制液体入量,防止用损害肾药品、利尿改进微循环、预防高血钾、透析电解质酸碱平衡失调防治

据血气分析和电解质改变

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第82页内科治疗-针对肝坏死办法胰高糖素-胰岛素疗法:能预防肝细胞坏死，促进再生肝细胞生长因子：治疗急性肝功效衰竭274例，治疗组病死率38.7%，对照组病死率51.96%前列腺素E1：改进生化和组织学指标，改进微循环N-乙酰半胱氨酸：治疗乙酰氨基酚过量AHF可提升生存率中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第83页肝干细胞移植

干细胞能够自我更新和分化为各种类型细胞多采取自体骨髓干细胞肝脏移植技术将自体骨髓干细胞直接注入肝脏采集方便,不存在免疫排斥反应干细胞含有很强扩增潜能和独特“可被冷藏保留性”在AHF治疗中有一定优势

中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第84页生物人工肝支持治疗

●原理

体外分离有生物活性异种肝细胞替换肝脏合成和解毒功效●主要类型

★非生物人工肝：血液透析和滤过、血液/血浆灌流、血浆置换（中间型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循环★生物人工肝：将同种或异种全肝、组织片、培养肝细胞、肝细胞微粒、酶等与生物合成材料组装成体外装置★混合形人工肝：将生物反应器与血液透析滤过、血浆置换、血浆灌流等结合中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第85页生物人工肝支持治疗

问题临床治疗不够规范，方法也比较单一需不停总结提升基础研究相对微弱缺乏大规模、严格随机对照研究临床试用结果并不如预期那样满意中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗第86页大鼠骨髓间充质干细胞（BM