WinNonlin在剂量线性评价中的应用

WinNonlin在剂量线性评价中应用GeorgeXU19JanWinNonlin在剂量线性评价中的应用第1页剂量线性评价（百分比化剂量反应关系，DoseProprotionality）是指药品进入体循环量（AUC）或最大血药浓度与给药剂量间线性关系。判断药品在人体内药代动力学行为是否为线性，所以是新药临床基本内容之一。TheimportanceoftherelationshipbetweentheadministrateddoseofadruganditspharmacologicalortherapeuticeffecthasbeenemphasizedbyFDA.WinNonlin在剂量线性评价中的应用第2页可能造成非线性过程原因：WinNonlin在剂量线性评价中的应用第3页剂量线性关系都有一定范围，当剂量足够大时，几乎全部药品在体内均展现非线性特征，AUC或Cmax与给药剂量展现非线性关系。剂量线性研究通常与耐受性试验同时进行，普通I期临床探索性评定，初步判定药品在人体内是否展现线性动力学特征，II，III期临床进行深入确认。设计方式：序贯单次给药设计（sequentialsingle-dosedesign，SSDD），序贯屡次给药设计（sequentialmultiple-dosedesign，SSMD）序贯单屡次给药设计（sequentialsingle-andmultiple-dosedesign，SSMDD），成组交叉设计（groupedcrossoverdosedesign，GCDD），交替交叉设计（alternatingcrossoverdesign，ACD），3+3设计。WinNonlin在剂量线性评价中的应用第4页评价方法假设检验（HypothesisTests）WinNonlin在剂量线性评价中的应用第5页置信区间检验（ConfidenceIntervalCriteria）假设检验能够得出剂量线性关系是否成立，置信区间检验可定量评定剂量线性关系偏离程度。WinNonlin在剂量线性评价中的应用第6页普通线性模型：给药剂量与体内暴露程度（AUC或Cmax）进行线性回归，由相关系数R判断是否呈线性关系。（Y=α+β*D）,R反应是X和Y相关程度（相关性分析），而不是Y对X依赖程度（回归分析）。剂量线性评价不但要求D与Y之间呈直线，还要求直线截距为0。幂函数模型（PowerModel）：PK参数为Dose幂函数。（Y=α*D^β

）WinNonlin在剂量线性评价中的应用第7页幂函数模型（PowerModel）WinNonlin在剂量线性评价中的应用第8页判断标准假如YH/YL=DH/DL，那么认为存在线性关系，即DH/DL^(β-1)=1采取上下限评定法，θL＜DH/DL^(β-1)=1＜θH即1+ln(θL)/ln(DH/DL)＜β＜1+ln(θH)/ln(DH/DL)

假如β（1-α）*100%置信限在上述范围内，则判断线性关系成立，可参考生物等效性标准，0.8~1.25WinNonlin在剂量线性评价中的应用第9页预测剂量加倍时，AUC增加倍数为2^βAUC加倍时，剂量需增加倍数为2^1/β按0.8~1.25标准，剂量线性关系成立最大剂量比为：R