ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究

ASCO直肠癌新辅助治疗进展医学百事通转载SACN.OXA.15.07.1410刘志华医师-直肠癌治疗ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第1页主要内容教育专场：局部进展期直肠癌（LARC）是时候改变了吗口头汇报：FOWARC研究壁报讨论：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁报ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第2页局部进展期直肠癌（LARC）：是时候改变了吗？化疗、放疗和手术，是每一个病例都必须吗？ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第3页NCCN指南依然保留术前放化疗NCCN指南依然要求没有禁忌症情况下，T3以上，或者N+患者应该行术前放化疗ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第4页放疗地位确实立—单纯手术VS围手术期放疗80-90年代初，TME手术还未普及，美国经过GITSG、NCCTG、NSABPR01，瑞典SRCT研究确立围手术期放疗，既降低局部复发，又提升OSSwedishRectalCancerTrial1168patientsrandomisedto25Gy(5x5)PRTornoRT

Surgeryalone Preop.RTRateoflocalrecurrence 27%11%<0.0015-yearoverallsurvival 48%58%

p=0.004

SwedishRectalCancerTrial.NEJM1997;336:980

美国瑞典ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第5页TME时代放疗作用—荷兰结直肠癌协作组结果1748例LancetOncol.Jun;12(6):575-82.NEnglJMed.Aug30;345(9):638-46.Dutch研究12年随访结果仍与10年前结果相同，即与单纯TME手术相比，术前放疗降低了局部复发（8.2%VS2.4%）率，不过OS没有提升ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第6页经典德国AIO-94研究设计ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第7页GermanRectalTrial<br/>Pre-opSuperiortoPost-opChemoRTPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第8页LocalversusDistantRecurrencePresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第9页TME年代局部复发单纯手术/术后放化疗术前放化疗荷兰研究4年n=17488.22.4

106德国AIO-94n=823136英国/加拿大MRC07n=135010.64HEALDn=135n=1355Heald,Lancet.1993Feb20;341(8843):457-60.ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第10页IndividualizeTreatmentPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第11页Substitute“Modern”ChemotherapyforChemoradiationPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第12页RationalefortheSelectiveuseofRadiationinRectalCancerPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第13页SwedishRectalCancerTrial,JClinOncol;23(25):6199–6206.瑞典研究患者中大便失禁、肛门排粘液、肛门出血、

使用护垫百分比显著高于单纯手术患者医学百事通，医生在线咨询ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第14页LateMorbidityofPelvicRadiation<br/>DutchRectalCancerTrialPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第15页LateMorbidityofPelvicRadiation<br/>NorwegianRectalCancerRegistryPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第16页LateMorbidityofPelvicRadiation<br/>DutchRectalCancerTrialPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第17页降低局部复发率代价很大有报道显示，15.5%做了保留括约肌手术患者出现缝线裂开[IntJColorectalDis;23(3):257–264.]17.8%患者发生了大并发症，26.6%患者出现小并发症，34.5%患者出现感染相关并发症，其中主要是吻合口瘘以及会阴伤口感染。[JGastrointestSurg;13(4):657–667.]21.8%患者在放疗期间出现3度以上毒性，10.2%腹泻，11.6%放射性皮炎，33%患者出现吻合口漏或会阴伤口愈合不良，21.7%患者需要重新手术干预，19.6%患者需要30天内重新入院[BrJSurg;98(3):418–426.]20-25%患者无法开始术后治疗医学百事通ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第18页MSKCC07-021:PhaseIITrialofSelectiveRadiationforRectalCancerPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第19页单纯新辅助化疗探索FOWARCN=495N1048（PROSPECT)N=1060ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第20页PROSPECT:N1048isongoing<br/>SelectiveUseofPelvicXRT<br/>PresentedByDeborahSchragatASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第21页SelectiveuseofSurgeryPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第22页CompleteResponsetoNeoadjuvantTherapyPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第23页SelectiveUseofSurgery:“WatchandWait”PresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第24页SelectiveuseofSurgery:“WatchandWait”PresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第25页MSKCCExperience(-)<br/>Non-OperativeManagementPresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第26页4YearOutcomePresentedByMartinWeiseratASCOAnnualMeetingASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第27页是时候改变了三种治疗模式向两种治疗模式转变手术VS放疗ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第28页主要内容教育专场：局部进展期直肠癌（LARC）是时候改变了吗口头汇报：FOWARC研究壁报讨论：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁报ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第29页AMulti-centerRandomizedControlledTrialofmFOLFOX6withorwithoutRadiationinNeoadjuvantTreatmentofLocallyAdvancedRectalCancer(FOWARCStudy)

-PreliminaryResultsYanhongDeng,PanChi,PingLan,LeiWang,LongCui,DaodaChen,JieCao,HongboWei,XiangPeng,ZonghaiHuang,GuangfuCai,RenZhao,ZhongchengHuang,YidingLuo,YuxinZhang,ChuyuanHong,HaoZhang,YueCai,LiangKang,MeijingHuang,JianZheng,JianpingWang*ChineseSocietyofColorectalSurgery(CSCS)*CorrespondingauthorandprincipalinvestigatorASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第30页依据（1）以5-FU为基础术前放化疗是局部进展期直肠癌患者标准治疗5-FU作用是放疗增敏剂，对远处转移无效足量新辅助mFOLFOX6加同期放疗是否能够改进治疗效果及生存率尚不明确SauerR，etal.JClinOncol.;30:1926-33医学百事通，在线问医生ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第31页放疗带来肛门和性功效一系列问题，但并不带来太多生存获益因为直肠癌在中国发病率高，很多医院都可为这类患者开展手术；但放疗设备并未广泛普及为防止无须要放疗，值得探讨单用mFOLFOX6新辅助治疗策略PeetersKC，etal.JClinOncol.Sep1;23（25）:6199-206.QuirkeP，etal.Lancet.Mar7;373（9666）:821-8.SchragD，etal.JClinOncol.Feb20;32（6）:513-8.依据（2）ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第32页随机化放疗46-50.4GyTME随访DeGramont×5DeGramont×7放疗46-50.4GyTME随访mFOLFOX6×5mFOLFOX6×7TME随访mFOLFOX6×4-6mFOLFOX6×6-8放疗开始于第二次化疗第一天。依据NCCN指南，放疗采取23-25段分割长程模式。DeGramont方案包含第一天醛氢叶酸0.4/m2，然后静脉推注5-FU0.4/m2，然后连续静脉灌注48小时5-FU

2.4/m2；FOLFOX方案包含奥沙利铂85mg/m2静脉关注2小时后应用醛氢叶酸。C组可依据临床医师判断加入放疗。StudyDesign15centersNCT01211210A组B组C组ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第33页三年无病生存率（DFS）样本量计算三年无病生存率:60%上升至75%α=5%（双侧），β=80%预计13%失访

每组165例

主要终点ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第34页病理完全缓解率（pCR）R0切除率保肛率局部复发总生存率生存质量毒性疗效预测性标识物次要终点ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第35页直肠腺癌18-75岁肿瘤距肛缘小于12cmT3/4和/或N+MRI分期（如无条件，能够直肠腔内超声+盆腔CT代替）预计可切除（R0/1）ECOG0-1主要入选标准ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第36页.06-.02随机入组495例CONSORT图5-FU-RTN=165入选N=1587例撤回知情同意手术N=14210例拒绝1例严重不良反应2例疾病进展mFOLFOX6-RTN=165入选N=1623例撤回知情同意术前放化疗N=1581例直接手术3例转其它组治疗（C）术前放化疗N=1553例转其它组治疗（1B，2C）SurgeryN=1499例拒绝mFOLFOX6N=165入选N=1632例撤回知情同意术前化疗N=163SurgeryN=152*11例拒绝*C组8例接收放疗A组B组C组

ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第37页A组N=165B组N=165C组N=165年纪（均值±标准差）54.0±11.952.2±11.854.1±12.1男性（%）103（62.4）114（69.1）108（65.5）cT4b（%）14（8.5）14（8.5）5（3.0）cT4a（%）43（26.1）42（25.5）45（27.3）cT3（%）100（60.6）106（64.2）114（69.1）cT2（%）8（4.8）3（1.8）1（0.6）cN2a（%）36（21.8）33（20.0）35（21.2）cN2b（%）8（4.8）14（8.5）8（4.8）cN1（%）84（50.9）88（53.3）76（46.1）临床分期：III期（%）128（77.6）135（81.8）119（72.1）肿瘤长度（cm，均值±标准差）4.3±1.84.3±1.54.3±1.6肛缘距离（cm，均值±标准差）5.3±2.35.4±2.56.0±2.6患者临床特征（intent-to-treat）ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第38页A组N=155B组N=158C组N=1633/4级白细胞降低（%）19（12.9）29（19.0）9（5.7）3/4级恶心/呕吐（%）4（2.6）9（5.7）4（2.5）3/4级腹泻（%）12（7.7）23（14.5）12（7.3）3/4级放射性皮炎（%）22（14.1）32（20.3）_放射性直肠炎15（9.7）20（12.6）_全量化疗（%）137（88.4）150（94.9）154（94.5）全量放疗（%）134（86.4）143（90.5）_术前放化疗/放疗：安全性和依从性ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第39页A组N=133*B组N=143*C组N=148*R0切除率（%）120（90.2）128（89.5）132（91.2）保肛率（%）110（82.7）127（88.8）131（88.5）术后60天死亡率100手术*现有数据ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第40页A组N=133*B组N=143*C组N=148*P†pCR‡（%）19（14.3）40（28.0）9（6.1）0.001ypT0-2N0（%）50（37.6）82（57.4）53（35.8）TRG0-1（%）65（48.9）100（69.9）48（32.5）*现有数据†Cochran-Mantel-Haenszelχ²检验比较组间差异‡pCR由两名病理学家用盲法进行评定TRG，tumorregressiongrading术后病理ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第41页A组N=133*B组N=143*C组N=148*P†肠梗阻（%）5（3.8）3（2.1）3（2.0）吻合口瘘（%）28（21.1）26（18.2）10（6.8）0.020切口感染（%）30（22.6）24（16.8）9（6.1）0.009泌尿系并发症（%）1（0.8）3（2.1）3（2.0）手术并发症*现有数据†Cochran-Mantel-Haenszelχ²检验比较组间差异ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第42页A组N=77B组N=72C组N=61cT4b（%）6（7.8）9（12.5）3（4.9）cN2a（%）17（22.1）6（8.3）8（13.1）cN2b（%）4（5.2）5（6.9）3（4.9）pCR（%）12（15.6）21（29.2）4（6.6）ypT1-2N（0%）30（39.0）43（59.8）24（39.4）TRG0-1（%）35（45.5）45（62.5）20（32.8）保肛率（%）57（74.0）56（77.8）48（78.7）吻合口瘘（%）11（14.2）10（13.9）2（3.3）低位直肠癌患者亚组分析（肿瘤距肛缘5cm以内）ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第43页mFOLFOX6结协议期放疗新辅助方案与5-FU单药结合放疗相比，为局部进展期直肠癌患者带来：更高pCR率更高降期率略微增加毒性无显著改变依从性结论（1）ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第44页单用mFOLFOX6新辅助方案与5-FU单药结合放疗相比，为局部进展期直肠癌患者带来相同R0切除率相同降期率更少手术并发症低位直肠癌亚组中也有类似疗效对复发和生存率随访正在进行结论（2）ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第45页对新辅助治疗启示因为mFOLFOX6加同期放疗方案可行，并带来更高pCR率和降期率（ypT0-2N0），mFOLFOX6加放疗或可取代5-FU加放疗，可成为这部分患者标准新辅助方案大约35%（C组ypT0-2N0百分比）患者可能不需要放疗建立良好手术切除平面ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第46页主要内容教育专场：局部进展期直肠癌（LARC）是时候改变了吗口头汇报：FOWARC研究壁报讨论：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁报ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第47页3515：ArandomizedphaseIIItrialcomparingS-1versusUFTasadjuvantchemotherapyforstageII/IIIrectalcancer(JFMC35-C1:ACTS-RC)ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第48页增强全身化疗，对局部控制也是增加N=958S1VSUFT1年辅助治疗直肠癌3-DFS66.7%vs61.5%局部复发8%vs13%ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第49页3517:Safetyandtolerabilityofveliparibcombinedwithcapecitabineplusradiotherapyinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer(LARC):FinalresultsofaphaseIbstudy.ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第50页veliparibPARP-1/2抑制剂N=3275%患者降期28%pCRASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第51页ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第52页ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第53页主要内容教育专场：局部进展期直肠癌（LARC）是时候改变了吗口头汇报：FOWARC研究壁报讨论：JFMC35-C1:ACTS-RC，veliparibcombinedwithcapecitabine，S0713普通壁报ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第54页3609:AphaseIIsinglearmfeasibilitytrialofneoadjuvantchemotherapy(NAC)withoxaliplatin/fluorouracil(OxMdG)thenshort-coursepreoperativeradiotherapy(SCPRT)thenimmediatesurgeryinoperablerectalcancer(ORC):COPERNICUS(NCT01263171).Results:

60UKptsypT0ypN0in7/57pts(12%)ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第55页3607:AphaseIIstudyof5-fluorouracil(5-FU),ziv-aflibercept,andradiationforthepreoperativeandadjuvanttreatmentofpatients(pts)withstageII/IIIrectalcancer.Results:

N=398pts(25%)achievedpCR,ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第56页3592:PhaseIItrialofpreoperativeradiationwithconcurrentcapecitabine,oxaliplatin,andbevacizumabfollowedbysurgeryandpostoperative5-fluorouracil,leucovorin,oxaliplatin(FOLFOX),andbevacizumabinpatientswithlocallyadvancedrectalcancer:5-yearclinicaloutcomesofatrialoftheECOG-ACRINCancerResearchGroup(E3204).ASCO直肠癌围手术期治疗进展探究第57页研究方案57例可切除T3/T4直肠腺癌术前放化疗：卡培他滨825奥沙利铂50贝伐单抗5，D1、15、29RT50.4Gy手术：新辅助8周后术后8-