痛风性肾病中西结合治疗

痛风性肾病中西结合治疗第1页/共57页概述代谢相关性疾病

定义:指营养物质进入人机体后在体内合成和分解的一系列化学反应中的某一环节障碍所引起的疾病。遗传性代谢病：

由基因突变引起蛋白质结构和功能紊乱，特异酶催化反应消失、降低或升高，导致细胞核器官功能异常。如1型糖尿病、肝豆状核变性、先天性氨基酸代谢异常等。获得性代谢病：

可由环境因素引起，或遗传因素和环境因素（包括饮食、药物、理化因素等）相互作用所致。常见如肥胖、2型糖尿病、痛风、骨质疏松等。第2页/共57页全身微血管病变肾脏血流动力学改变肾小球高灌注、高滤过肾小球肥大

肥胖糖尿病

痛风尿酸结晶沉积肾脏慢性间质性炎症肾损害第3页/共57页痛风及其发病机制第4页/共57页痛风是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍导致持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征。临床特点：高尿酸血症：男性超过420μmol/L(7.0mg/dl)女性超过357μmol/L(6.0mg/dl)痛风性关节炎：急性关节炎反复发作痛风石沉积慢性关节炎痛风性肾病第5页/共57页痛风的发病机制嘌呤代谢紊乱

尿酸排泄减少尿酸产生过多

高尿酸血症

尿酸盐晶体沉积

痛风第6页/共57页尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径一是内源性的，由核蛋白分解代谢产生，约占总量80%。二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代谢产生。尿酸的排泄则主要经由肾脏(2/3)和肠道(1/3)。尿酸的代谢第7页/共57页尿酸肾小球自由滤过近端肾小管起始部滤过后重吸收中部分泌终末部第三次部分分泌后重吸收排出占滤过总量的6-10%肾脏的尿酸排泄第8页/共57页尿酸/有机阴离子交换系统：存在于肾小管管腔侧刷状缘，与[OH]-、[CI]-及一些组织阴离子有很高的亲和性。负责尿酸的重吸收功能，可同时转运多种阴离子。尿酸转运蛋白（UAT）：在肾小管上皮及大部分体细胞均有分布，为电压敏感性转运蛋白。特异性转运尿酸，当电压敏感区达到一定电压时，通道开放，尿酸分泌至细胞外。尿酸转运的分子机制第9页/共57页痛风性肾病概述第10页/共57页高尿酸血症和/或高尿酸尿症使尿酸在肾组织中沉积，导致肾损害，是终末期肾衰的原发疾病之一。分类：1）急性高尿酸性肾病

2）慢性高尿酸性肾病

痛风性肾病（高尿酸性肾病）第11页/共57页主要见于急剧的血、尿尿酸增高：

-内源性尿酸生成过多(某些酶异常或代谢紊乱),

-大量组织破坏(如横纹肌溶解或肿瘤放化疗后）

-部分高尿酸血症患者首次予足量促排药，使大

量尿酸在远端肾小管沉积。主要致病机制：

大量尿酸在远端肾小管中形成尿酸结晶，堵塞肾小管，造成肾小球囊内压力增高，滤过速度降低，使肾脏血流减少，导致“肾内梗阻”和急性肾衰。急性高尿酸性肾病第12页/共57页慢性痛风性肾病13肾髓质或乳头处尿酸盐结晶慢性间质性炎症肾小管萎缩，间质纤维化肾小球血管床受累尿浓缩功能下降、蛋白尿、血尿、→高血压、肾功能不全尿毒症肾结石梗阻第13页/共57页14急性高尿酸性肾病血尿、白细胞尿、尿中有尿酸盐结晶；甚或出现少尿、无尿、急性肾功衰竭慢性高尿酸性肾病尿浓缩功能下降：夜尿增多、低比重尿；肾小管损害：小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿等。晚期可致肾小球滤过功能下降，出现肾功能不全及高血压、水肿、贫血等。肾病理：

主要临床表现第14页/共57页慢性肾小管间质性肾炎改变：

肾小管萎缩、间质纤维化，严重者可致肾小球缺血性硬化；在肾间质，特别是肾髓质部乳头处可见尿酸盐晶体沉积。慢性高尿酸性肾病病理第15页/共57页痛风性肾病诊断标准参照2008年中华中医药学会肾病分会尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）。

（1）多见于中年以上男性患者或绝经期妇女，有痛风性关节炎或痛风结节、尿酸性尿路结石等病史。（2）男性血尿酸>417µmol/L（7.0mg/dl），女性血尿酸>357µmol/L（6.0mg/ml）；肾功能正常者，尿尿酸分泌超过800mg/d（418mmol/d）。（3）临床可见慢性间质性肾炎表现，早期可仅有轻至中度蛋白尿及尿浓缩功能减退（晨尿渗透压低），肾小球过滤正常，晚期可有高血压和氮质血症。（4）肾小球滤过率≥30ml/min。（5）排除继发性尿酸性肾病。第16页/共57页痛风治疗的指南推荐第17页/共57页痛风治疗目的：①迅速有效地缓解和消除急性发作症状；②预防急性关节炎复发；③纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；④治疗其他伴发的相关疾病。痛风最佳治疗方案应包括非药物治疗和药物治疗两个方面。必要时可选择剔除痛风石，对残毁关节进行矫形等手术治疗，以提高生活质量。2011中国痛风指南治疗原则第18页/共57页进行患者教育、适当调整生活方式和饮食结构非药物治疗饮食控制：低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏、海鲜）多吃新蔬菜、水果（豆类适量）避免酒精饮料（特别要避免饮用啤酒）多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000ml以上,增加尿酸排泄。坚持运动，控制体重

第19页/共57页积极控制与HUA相关的代谢因素：高脂血症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟等；避免应用使尿酸升高的药物：噻嗪类利尿剂、环孢菌素、他克莫司、吡嗪酰胺、烟酸等。

第20页/共57页推荐证据级别A级多项RCT研究或Meta分析结果B级一项RCT研究或非RCT研究结果C级专家共识、病例报道等2012ACR痛风诊治指南第21页/共57页适用于所有痛风患者患者教育，饮食指导，提倡良好的生活方式处理可导致高尿酸血症的合并疾病避免“非必需“会导致高尿酸药物的应用评估痛风的严重度（痛风石、发作频率、急慢性症状体征）2012ACR痛风指南第22页/共57页饮食指导禁食少食多食高嘌呤内脏：胰腺、肝脏、肾脏（B级）牛、羊、猪肉高嘌呤海鲜：沙丁鱼、贝类（B级）低脂或者脱脂奶制品（B级）高果糖、玉米糖浆调味的苏打水、其他饮料或食物（C级）天然甜味的果汁

糖、甜饮料、甜点（C级）

蔬菜（C级）

过度饮酒（B级）

任意量的酒（病情进展，控制不佳，反复发作者）（C级）

饮酒（主要是啤酒，但也包括葡萄酒和烈酒）（B级）第23页/共57页肥胖者减肥，尽量回复正常的体重指数（BMI）提倡健康的饮食戒烟适当运动保证充足的水分摄入非药物治疗第24页/共57页对患者进行积极有效的宣教是慢性疾病治疗的重要环节。EULAR会议上流行病学调查数据显示：痛风患者在疾病认识上广泛存在误区，缺乏规范降尿酸治疗的知识，而且患者用药依从性较差。家庭医生及非风湿科专科医生亦缺乏规范治疗的概念“指南”特别强调“宣教”的重要性，同时提出积极控制可以导致高尿酸血症的合并疾病是预防、治疗痛风的重要环节，值得引起重视。患者教育第25页/共57页急性痛风发作期的治疗第26页/共57页急性痛风发作期的治疗根据疼痛程度和受累关节数量进行选择用药轻中度疼痛、单关节，或几个小关节，1-2个大关节

单药治疗(A)：口服NSAID、口服或局部激素、秋水仙碱；需要时局部冰敷重度疼痛、多关节，或1-2个大关节

联合治疗(C)：口服秋水仙碱+口服NSAID；口服激素+口服秋水仙碱；关节腔内注射激素+其他治疗方法；不建议激素+NSAIDs治疗。第27页/共57页国外秋水仙碱剂量（1.2mg/片）开始负荷剂量1.2mg1小时

后0.6mg12小时后0.6mgqd-bid国内秋水仙碱剂量（1mg/片）开始负荷剂量1.0mg以后每1~2小时可用0.5mg24小时总量<6mg急性痛风发作期的治疗第28页/共57页急性痛风发作期的治疗糖皮质激素—泼尼松开始0.5mg/kg足量用药5－10天，停药。或足量用药2－5天，再7－10天内逐渐减量，至停药。第29页/共57页急性痛风发作期的治疗根据治疗结果调整用药疼痛完全缓解：

患者教育（B）、考虑降尿酸治疗或调整原有降尿酸方案(C)疼痛部分缓解（24h内疼痛评分改善<20%，或24h后疼痛评分改善<50%）:

更换另一种单药治疗(C)增加药物联合治疗(C)第30页/共57页探讨国际上一些痛风治疗指南包括中国指南大多认为：降尿酸治疗均应在急性发作平息至少2周后方可开始。“2012ACR指南”首次提出，在有效抗炎药物“保护”下，降尿酸治疗并非禁忌。这一新观点值得在以后的临床实践中加以证实第31页/共57页痛风性肾病——降尿酸治疗是关键MichaelS.Hershfield.CurrOpinRheumatol.2009March;21(2):138–142.第32页/共57页降尿酸药物促进尿酸

排泄类药物抑制尿酸生成类药物

-黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸分解类药物

-尿酸氧化酶促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布索坦降尿酸药物种类第33页/共57页黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇和非布司他是首选的降尿酸药物对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸<6mg/dl症状、体征得到有效的、持续的改善，或者对于有痛风石的患者，应该降至5mg/dl以下2012ACR降尿酸治疗方案第34页/共57页别嘌醇起始剂量不应超过100mg/d，CKD4期及以上患者应从50mg/d开始；每2-5周逐渐增加剂量至达标。维持最大剂量可超过300mg/d，甚至在CKD患者中也可以超过此剂量。特别注意搔痒、皮疹和肝酶增高。警惕可致死的严重剥脱性皮炎等过敏及超敏反应。建议用药前筛查人白细胞抗原(HLA)-B*5801基因型。降尿酸治疗——抑制尿酸合成第35页/共57页非布司他可作为首选，最大剂量120mg/d对于严重痛风患者，如果对传统降尿酸治疗耐药或者不能耐受，可以使用尿酸酶（Pegloticase）治疗。该药能溶解痛风石、改善慢性痛风性关节炎症状、体征，但不推荐将其作为一线用药。降尿酸治疗——抑制尿酸合成第36页/共57页新药代表——非布司他（febuxostat）Febuxostat是一种分子结构与别嘌醇完全不同的非嘌呤类降尿酸药物，特异性抑制氧化型及还原型XO，疗效优于别嘌醇。适用于别嘌醇过敏的患者。由于它同时在肝脏代谢和肾脏清除，不完全依赖肾脏排泄，因此可用于轻中度肾功能不全者。不良反应主要有肝功能异常，其他有腹泻、头痛、肌肉骨骼系统症状等，大多为一过性轻中度反应。第37页/共57页促进尿酸分解——尿酸酶作用机制：

将尿酸进一步氧化为更容易溶解的尿素等排出体外。适应症：酶代谢缺陷者（约1%）、重度高尿酸血症、难治性痛风、急性尿酸性肾损伤特别是肿瘤溶解综合征者。主要有：重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)、聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG—uriease）。注意事项：免疫原性较高，易引起超敏反应及耐药性。第38页/共57页丙磺舒促进尿酸排泄药物单药治疗的首选。若肌酐清除小于50ml/min，则不作为首选。非诺贝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做补充治疗。有尿路结石的是禁忌。使用前查尿尿酸，已升高者不适用。在降尿酸过程中持续监测尿尿酸。注意监测尿液PH，联合碱化、水化防止结石生成。降尿酸治疗——促尿酸排泄第39页/共57页降尿酸治疗——促尿酸排泄在ACR中苯溴马隆未被推荐，主要原因是美国曾发生服用苯溴马隆后导致肝功能衰竭，因此该药被美国食品药品管理局（FDA）禁止使用，目前美国市场已无供应。而该副反应在亚裔人群中罕见。HUA及痛风指南苯溴马隆2011中国原发性痛风诊治指南苯溴马隆25-100mg，每日1次。可用于轻、中度肾功能不全，不良反应较少，罕见严重的肝毒性作用。2013高尿酸血症及痛风专家共识苯溴马隆25-150mg用于轻中度肾功能不全患者。2013台湾痛风与高尿酸血症诊治指引苯溴马隆50-150mg，一天一次，长期使用轻中度肾功能不全患者。第40页/共57页肾功能不全者的降尿酸治疗2012ACR痛风指南指出：对于2－5级CKD或者终末期肾病患者，如果有过痛风发作，目前有高尿酸血症，就应该进行降尿酸治疗对于肾功能不全的评估，Ccr比血肌酐更为重要由于没有非布司他对4级或4级以上CKD患者用药安全性的资料，可以用丙磺舒作为一线药物（别嘌醇不能用的情况下）对于Ccr<50ml/min者，不推荐单独采用丙磺舒作为一线药物第41页/共57页药物首选别嘌醇。同时碱化尿液，并保持尿量。注意事项：①痛风性肾病如需利尿时避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂及呋塞米。②对于急性尿酸性肾病，迅速有效的减低血尿酸十分重要，除别嘌醇外，尿酸酶是正确的选择。2011中国指南——

痛风性肾病降尿酸治疗第42页/共57页痛风性肾病的中医治疗第43页/共57页病因病机内因：先天禀赋不足或正气亏虚肝肾亏虚，精血不足则筋骨经脉失养脾之运化失调，致痰浊内生，附着于关节；或化源不足，气血无以充养关节经脉正气亏虚，无力抵御外邪外因：饮食劳逸所伤饮食不节，酗酒厚味，损伤脾胃，积湿生热，湿热流注关节，而发为本病。感受风、寒、湿、热之邪，侵入肢体、筋骨、关节之处，闭阻不通，不通则痛。情志失调，过度劳累，暴饮暴食，是急性发病的主要诱因。第44页/共57页病因病机痛风病为先天禀赋不足、代谢缺陷，后天饮食失调，内因外因合而为病。正气亏虚，肝脾肾功能失调，致湿热、痰浊、瘀血内生是发病的基础。第45页/共57页诊断标准参照2008年中华中医药学会肾病分会尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）。

（1）多见于中年以上男性患者或绝经期妇女，有痛风性关节炎或痛风结节、尿酸性尿路结石等病史。（2）男性血尿酸>417µmol/L（7.0mg/dl），女性血尿酸>357µmol/L（6.0mg/ml）；肾功能正常者，尿尿酸分泌超过800mg/d（418mmol/d）。（3）临床可见慢性间质性肾炎表现，早期可仅有轻至中度蛋白尿及尿浓缩功能减退（晨尿渗透压低），肾小球过滤正常，晚期可有高血压和氮质血症。（4）肾小球滤过率≥30ml/min。（5）排除继发性尿酸性肾病。第46页/共57页辨证施治本证

（1）脾肾气虚：

症见：面色无华，腰膝酸软，食欲不振。神疲乏力，下肢浮肿，口淡不欲饮，尿频或夜尿多。舌淡红，齿痕，苔薄，脉细。治法：健脾益肾。推荐方药：参芪地黄汤加减。熟地、山茱萸、泽泻、山药、茯苓、丹皮、黄芪、党参、牛膝、肉苁蓉、杜仲等。

中成药：冬虫夏草制剂如金水宝胶囊、百令胶囊等。第47页/共57页辨证施治本证

（2）脾肾阳虚：

症见：面色苍白(或黧黑)，浮肿，畏寒肢冷，腰膝关节酸痛或冷痛，足跟痛。精神萎靡，纳呆或便溏(五更泄)，遗精、阳痿、早泄或月经失调，夜尿频多清长。舌嫩淡胖，有齿痕，脉沉细或沉迟无力。治法：温补脾肾。推荐方药：金匮肾气丸合参苓白术散加减。熟附子、茯苓、山药、山茱萸、党参、白术、薏苡仁、桂枝、甘草、熟地黄、党参等。

中成药：金匮肾气丸、参苓白术散、百令胶囊等

第48页/共57页辨证施治本证

（3）气阴两虚：症见：腰酸膝软，面色无华,少气乏力。口干咽燥，五心烦热,夜尿频多，筋脉拘急，屈伸不利,大便干结。舌质红，舌体胖,脉弦细无力。治法：益气养阴。推荐方药：清心莲子饮加减。黄芪、党参、地骨皮、麦冬、茯苓、柴胡、黄芩、车前子、石莲子、甘草等。

中成药：清心莲子丸等。第49页/共57页辨证施治本证

（4）阴阳两虚：症见：腰酸膝软,极度疲乏,畏寒肢冷，五心烦热。头晕目眩,大便稀溏,夜尿清长，口干欲饮,潮热盗汗。舌淡白、胖嫩有齿痕，脉沉细。治法：滋阴助阳。推荐方药：金匮肾气丸加减。熟地、山药、山芋、茯苓、丹皮、泽泻、附子、肉桂等。

中成药：六味地黄丸等。第50页/共57页辨证施治标证（1）湿热内蕴：

症见：四肢沉重，关节灼热肿痛，颜面或下肢浮肿。皮肤疖肿、疮疡，咽喉肿痛，关节痛风石形成，局部红肿疼痛，小便黄赤、灼热或涩痛不利，大便黏滞不爽或秘结。舌红，苔黄腻，脉濡数或滑数。治法：清热利湿、通络止痛药物：威灵仙、牛膝、苍术、黄柏、