氨基羟基的保护和脱保护专家讲座

氨基保护与脱保护

氨基羟基的保护和脱保护第1页1.常见烷氧羰基类氨基保护基

苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、

三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基

2.常见酰基类氨基保护基邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基3.常见烷基类氨基保护基

三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)常见氨基保护基氨基羟基的保护和脱保护第2页氨基保护基选择策略最好是不保护.若需要保护,选择最轻易上和脱保护基,当几个保护基需要同时被除去时，用相同保护基来保护不一样官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采取不一样种类保护基。要对全部反应官能团作出评定，确定哪些在所设定反应条件下是不稳定并需要加以保护，选择能和反应条件相匹配氨基保护基。还要从电子和立体原因去考虑对保护生成和去除速率选择性假如难以找到适当保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应保护基成为稳定；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设计出新不需要保护基合成路线。选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到全部反应物，反应条件及所设计反应过程中会包括底物中官能团。氨基羟基的保护和脱保护第3页第一部分:

烷氧羰基类氨基保护基氨基羟基的保护和脱保护第4页1.1苄氧羰基引入用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH或NaHCO3

控制碱性条件下能够很轻易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨基酸酯同Cbz-Cl反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生HCl。另外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺因为亲核性不足，与该试剂不反应氨基羟基的保护和脱保护第5页1.1.1苄氧羰基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第6页1.1.2苄氧羰基脱去1).催化氢解2).酸解裂解(HBr,TMSI)3).Na/NH3（液）还原试验室惯用简练方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,普通常温常压氢化即可);当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂基团(硫醚等)时，我们就需要采取化学方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。苄氧羰基脱去主要有以下几个方法氨基羟基的保护和脱保护第7页1.1.2苄氧羰基酸性脱除注意点苄氧羰基用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基碳正离子,若分子中有捕捉碳正离子基团时,将得到对应副产物.氨基羟基的保护和脱保护第8页1.1.3苄氧羰基脱去示例（一）氨基羟基的保护和脱保护第9页1.1.4苄氧羰基脱去示例（二）氨基羟基的保护和脱保护第10页1.2叔丁氧羰基除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是当前多肽合成中广为采取氨基保护基，尤其是在固相合成中，氨基保护多用Boc而不用Cbz。Boc含有以下优点：Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又含有一定稳定性;Boc-氨基酸能较长久保留而不分解；酸解时产生是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它普通不会带来副反应；对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，能够用催化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而二者能很好地搭配使用。氨基羟基的保护和脱保护第11页1.2.1叔丁氧羰基引入游离氨基在用NaOH或NaHCO3

控制碱性条件下用二氧六环和水混合溶剂中很轻易与Boc2O反应得到Boc保护胺。这是引入Boc惯用方法之一，它优点是副产物无干扰,并轻易除去。有时对一些亲核性较大胺，普通可在甲醇中和Boc酸酐直接反应即可，无须其它碱，其处理也方便（见内部期刊第一期）。对水较为敏感氨基衍生物，采取Boc2O/TEA/MeOHorDMF在40-50℃下进行很好。有空间位阻氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利。

叔丁氧羰基引入普通方法:氨基羟基的保护和脱保护第12页1.2.2叔丁氧羰基引入示例(一)氨基羟基的保护和脱保护第13页1.2.3叔丁氧羰基脱去Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。在液相肽合成中，Boc脱除普通可用TFA或50%TFA（TFA:CH2Cl2=1:1,v/v）。在固相肽合成中，因为TFA会带来一些副反应（如产生胺基上酰化成为对应三氟乙酰胺等），所以多采取1-2MHCl/有机溶剂。普通而言，用HCl/二氧六环比较多见。叔丁氧羰基脱去:氨基羟基的保护和脱保护第14页1.2.3叔丁氧羰基脱去普通选取酸性脱除:

用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc组合使TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可依据不一样酸性选择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相对是稳定（在TBS存在，用稀一些10－20％TFA）在中性无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。经过控制条件能够得到一定选择性。氨基羟基的保护和脱保护第15页当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来去除叔丁基碳正离子，此举可预防硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和其它富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等等)脱Boc时烷基化。也可使用其它去除剂，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。中性条件TBSOTf/2.6-lutidine组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对BOC很好脱除。假如底物对叔丁基碳正离子尤其敏感，也能够ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子去除剂伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2能够选择性脱除仲胺上Boc？1.2.3叔丁氧羰基脱去氨基羟基的保护和脱保护第16页1.2.4叔丁氧羰基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第17页1.2.4叔丁氧羰基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第18页1.2.5叔丁氧羰基脱去氨基羟基的保护和脱保护第19页1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)Fmoc保护基一个主要优点是它对酸极其稳定，在它存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc其它优点是它较易由简单胺不经过水解来去保护，被保护胺以游离碱释出。普通而言Fmoc对氢化稳定，但一些情况下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去保护基搭配而用于液相和固相肽合成。

笏甲氧羰基特点:氨基羟基的保护和脱保护第20页1.3.1笏甲氧羰基引入用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量COCl2反应能够得到很好产率Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃），所得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基酸反应则可得到Fmoc保护氨基酸(普通不能用强碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺基)在乙腈/水中导入，该方法在制备氨基酸衍生物时极少低聚肽生成。当前我们普通更倾向于用Fmoc-OSu上FMoc.笏甲氧羰基引入普通方法:氨基羟基的保护和脱保护第21页1.3.2笏甲氧羰基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第22页1.3.3笏甲氧羰基脱去Fmoc同前面提到Cbz和Boc不一样，它对酸稳定，较易经过简单胺（而不是水解）脱保护，被保护胺以游离碱释出。Fmoc-ValOH在DMF中用不一样胺碱去保护快慢有较大差异，20%哌啶较快。Fmoc保护基普通也能用浓氨水、二氧六环/4MNaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类50%CH2Cl2溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在室温脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）脱去效果较差，含有空间位阻胺其脱除效果最差。普通我们在常规合成（液相反应）不经常性使用该保护基原因：１.对碱过于敏感；２.反应副产物。氨基羟基的保护和脱保护第23页1.3.4笏甲氧羰基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第24页1.4.烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到Cbz、Boc和Fmoc不一样，它对酸、碱等都很稳定，在它存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护，而它脱去则通常在Pd(0)存在下进行Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反应则可得到Alloc保护氨基衍生物。

烯丙氧羰基特点:烯丙氧羰基引入:氨基羟基的保护和脱保护第25页1.4.1烯丙氧羰基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第26页1.4.2烯丙氧羰基脱去Alloc保护基对酸、碱等都有较强稳定性，它们通常只用Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在条件去保护。在异戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT/CH3CN/Et3N/H2O去保护，但随时间增加，这些酯也会反应，而且氨基甲酸异戊烯酯和烯丙基碳酸酯一样被断裂。当加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐时，Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可将Alloc基转变为其它胺衍生物。另外，Alloc也可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脱去。

氨基羟基的保护和脱保护第27页1.4.3烯丙氧羰基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第28页1.5三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到Cbz、Boc,Fmoc和Alloc不一样，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在它存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而它脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。普通情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有机溶剂，碱存在下同氨基化合物反应则可得到Teoc保护氨基衍生物三甲基硅乙氧羰基引入:氨基羟基的保护和脱保护第29页1.5.1三甲基硅乙氧羰基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第30页1.5.2三甲基硅乙氧羰基脱去普通三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脱除主要经过TBAF(四丁基氟化胺)，TEAF(四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)来脱除，在脱除过程中，TBAF将产生四丁基胺盐副产物，经常不易除去，而且它质谱丰度高，往往影响产品交货，此时可用TMAF或TEAF来代替。

氨基羟基的保护和脱保护第31页1.6.甲(或乙)氧羰基引入甲（或乙）氧羰基同前面提到各种烷氧羰基不一样，它对普通酸、碱和氢解等都很稳定，在它存在下，Cbz、Boc和苄基等可选择性去保护。同Cbz、Fmoc和Alloc引入方法类似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基化合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基引入普通方法:氨基羟基的保护和脱保护第32页1.6.1甲(或乙)氧羰基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第33页1.6.2甲(或乙)氧羰基脱去因为甲（或乙）氧羰基较强稳定性，它们通常只用较猛烈条件去保护，如HBr/HOAc处理、KOH/MeOH、6NHCl和TMSI等。

氨基羟基的保护和脱保护第34页第二部分:

酰基类氨基保护基氨基羟基的保护和脱保护第35页2.1.邻苯二甲酰基同普通酰基氨基酸比较，Pht-氨基酸在接肽时不易消旋，但它对碱不稳定，在碱皂化条件下发生邻苯二甲酰亚胺环开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物。所以，当选取Pht作氨基保护基时，肽链羧基末端则不能用甲酯（或乙酯）保护，而只能用苄酯或叔丁酯保护，以防止未来用皂化去酯步骤。Pht对催化氢解、HBr/HOAc处理以及Na/NH3（液）还原（后处理碱性条件需要防止）等均稳定，但很轻易用肼处理脱去。另外其特征只用于伯胺保护邻苯二甲酰基特点:氨基羟基的保护和脱保护第36页2.1.1邻苯二甲酰基引入最先导入Pht基方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃进行熔融反应，但会引发一些氨基酸部分消旋作用，因而以后又进行了一些改进，如邻苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反应。而最温和方法（见下式）是N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在Na2CO3水溶液中于25℃反应10-15分钟，就能够得到85-95%Pht-氨基衍生物，而且可在仲胺存在时选择性地保护伯胺。邻苯二甲酰基引入:氨基羟基的保护和脱保护第37页2.1.2邻苯二甲酰基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第38页2.1.3邻苯二甲酰基脱去Pht-氨基衍生物很轻易用肼处理脱去。普通用水合肼醇溶液回流2小时或用肼水或醇溶液室温放置1-2天都可完全脱去Pht保护基。在此条件下Cbz、Boc、甲酰基、Trt、Tos等均可不受影响。在肼效果差情况下，用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80℃反应5-8小时是很有效(见下式)。另外，浓HCl回流也轻易脱去Pht保护基。邻苯二甲酰基脱去:氨基羟基的保护和脱保护第39页2.1.4邻苯二甲酰基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第40页2.2.对甲苯磺酰基对甲苯磺酰胺普通可由胺和对甲苯磺酰氯在吡啶或水溶性碱存在下制得，它是最稳定氨基保护基之一，对碱性水解和催化还原稳定。碱性较弱胺如吡咯和吲哚形成对甲苯磺酰胺比碱性更强烷基胺所形成对甲苯磺酰胺更易去保护，能够经过碱性水解去保护，而后者经过碱性水解去保护是不可能。同时Tos酰胺或氨基甲酸酯更轻易形成结晶。Tos-氨基酸酰氯在NaOH等强碱作用下也很不稳定对甲苯磺酰基特点：氨基羟基的保护和脱保护第41页2.2.1对甲苯磺酰基引入对甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其它有机碱存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反应很轻易得到良好产率Tos-衍生物氨基羟基的保护和脱保护第42页2.2.2对甲苯磺酰基脱去Tos基非常稳定，它经得起普通酸解(TFA和HCl等）、皂化、催化氢解等各种条件得处理比受影响，惯用萘钠、Na/NH3(液)和Li/NH3(液)处理脱去。HBr/苯酚和Mg/MeOH也是比很好去保护方法。值得注意是，Na/NH3(液)操作比较麻烦，而且会引发一些肽键断裂和肽链破坏。另外，有时HF/MeCN回流也能脱去Tos基。

氨基羟基的保护和脱保护第43页2.2.3邻(对)硝基磺酰基(Ns)引入邻(对)甲苯磺酰基(Ns)作为氨基保护基也很常见，其主要优点是易于引入，而且脱除条件温和。2-或4-硝基苯磺酰氯反应很轻易实现(Et3N，CH2Cl2，23℃)，生成磺酰胺在强酸（HCl10eq，MeOH，60℃，4h）或强碱（NaOH10eq，MeOH，60℃，4h）环境中都相当稳定。

氨基羟基的保护和脱保护第44页2.2.4邻(对)甲苯磺酰基(Ns)脱除Ns脱去也相当温和，能够用（PhSH，K2CO3，DMF，23℃）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23℃），进而生成胺基化合物。其中第二种条件更利于操作，因为生成副产物（O2NC6H4SCH2COOH）在碱性条件下能够用水洗除去。

氨基羟基的保护和脱保护第45页2.3.三氟乙酰基三氟乙酰基（Tfa）可用三氟醋酐导入，在稀碱液中很轻易脱去。因为N-Tfa-氨基酸在接肽时易于消旋，也是采取此保护基时应该注意地方。氨基羟基的保护和脱保护第46页2.3.1三氟乙酰基引入因为三氟醋酐同氨基酸反应时易生成恶唑烷酮而发生消旋，所以，同甲酰基引入一样，在低温下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化为好。普通而言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是很好方法，可在仲胺存在下，选择性地保护伯胺。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺与18-Crown-6形成络合物，可选择性地酰化仲胺。而在仲胺存在下，CF3COO-邻苯二甲酰亚胺也可选择性地将TFA基团引入到伯胺。氨基羟基的保护和脱保护第47页2.3.2三氟乙酰基脱去三氟乙酰胺也是较易去保护地酰胺之一。Tfa基能够在水或乙醇水溶液中用0.1-0.2NNaOH处理或者用1M哌啶溶液处理很轻易地脱去。在K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O条件下，Tfa可在甲基酯存在下于室温去保护。也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或经过相转移水解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚)脱去。氨基羟基的保护和脱保护第48页2.4其它用于氨基保护酰胺特戊酰胺：无a-质子，用于芳环另外负离子化。苯甲酰胺：苯甲酰基，可用于分子设计官能团转化脱除方法氨基羟基的保护和脱保护第49页第三部分:烷基类氨基保护基

1.三苯甲基(Trt),2.2,4-二甲氧基苄基(Dmb),

3.对甲氧基苄基(PMB),

4.苄基(Bn)都是常见烷基类氨基保护基它们与酰基类和烷氧羰基类氨基保护基同等主要。氨基羟基的保护和脱保护第50页3.1.三苯甲基三苯甲基（Trt）是50年代开始用于多肽合成，也被用于保护各种氨基，如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。N-Trt-α-氨基酸酯不能发生水解，需要较强去保护条件，α-质子一样不易被脱去，这意味着，在分子中其它地方酯能够选择性水解。在接肽反应中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外）普通不能采取混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸酯不能水解，也就不能用叠氮法接肽，而只能采取DCC这类方法来接肽。但Trt立体位阻只表现在对Trt-氨基酸反应影响上，所以对长链肽末端氨基保护来说，Trt还是可用，尤其是对于带有含硫氨基酸肽，因为不能采取催化氢解来实现Cbz和Boc之间选择性脱去，采取Trt则将很好选择。氨基羟基的保护和脱保护第51页3.1.1三苯甲基引入因Trt立体位阻很大，普通Trt-氨基酸酯难以皂化（除甘氨酸酯外），强烈条件（如高温）易引发消旋。Trt引入惯用（吡咯、吡唑和咪唑等可用类似反应）：先制得Trt-氨基酸苄酯，再控制吸氢量选择性氢解，但有部分Trt被氢化，需除去伴生自由氨基酸。用过量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc处理脱去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。是用肽酯同Trt-Cl反应得到Trt-肽酯，后者轻易皂化而不存在Trt立体位阻作用。用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也轻易得到Trt-氨基酸。氨基羟基的保护和脱保护第52页3.1.2三苯甲基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第53页3.1.3三苯甲基脱去Trt轻易用酸脱去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc水溶液在30℃或回流数分钟顺利除去。这时N-Boc和O-But能够稳定不动。其它如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很方便脱去Trt。Trt对酸敏感程度还随所用酸不一样而异，比如Trt对醋酸比较敏感，在80%醋酸中，Trt脱除速度大约比Boc快21,000倍，因而能够在Boc存在下选择性地脱去Trt,如用0.1MHBr/HOAc为试剂，Trt脱去速度反而慢于Boc。氨基羟基的保护和脱保护第54页3.1.4三苯甲基脱去Trt也能被催化氢解脱去，但脱去速度比O-苄基和N-Cbz要慢得多。依据所用试剂和脱去方法得不一样，Trt被分解所形成产物也不一样（见下式）。氨基羟基的保护和脱保护第55页3.1.5三苯甲基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第56页3.1.6三苯甲基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第57页3.22,4-二甲氧基苄基(DMB)2,4-二甲氧基苄基（DMB）是较稳定氨基保护基之一,对催化氢解较Cbz、PMB和Bn稳定，故用H2/8%Pd-C/EtOH处理，则可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,４-二甲氧基苄基、3,５－二甲氧基苄基代替2,4-二甲氧基苄基一样，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF处理，则可保留N-DMB,而除去Alloc。酰胺苄基，常规加氢方法不易脱除，但DMB和PMB轻易脱除。在设计合成路线时，2,4-二甲氧基苄胺常被用为氨等价物加以使用。氨基羟基的保护和脱保护第58页3.2.12,4-二甲氧基苄基引入2,4-二甲氧基苄基（DMB）普通由ArCHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3还原胺化类引入。或2,4-二甲氧基苄胺作为氨基等价体引入。氨基羟基的保护和脱保护第59页3.2.22,4-二甲氧基苄基脱去DMB轻易用酸脱去，如用TFA,TosOH或HCl有机溶液在0℃或室温即可顺利除去。采取TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2时,N-Fmoc能够稳定不动。其它如DDQ/CH2Cl2也能很方便脱去DMB，而叔丁酯和N-Boc能够不受影响。氨基羟基的保护和脱保护第60页3.3对甲氧基苄基对甲氧基苄基（PMB）是也最稳定氨基保护基之一。它对大多数反应都是稳定，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化选择脱PMB；一样，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化选择脱PMB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。PMB普通采取MeOC6H4CH2Br或MeOC6H4CH2Cl和碱（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和DBU等）在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入，或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3还原胺化等。氨基羟基的保护和脱保护第61页3.3.1对甲氧基苄基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第62页3.3.2对甲氧基苄基脱去对甲氧基苄基（PMB）脱去较多，除了常规催化氢解外，CAN、DDQ或SmI2氧化去保护和在TFA中加热脱去也经常应用。氨基羟基的保护和脱保护第63页3.3.3对甲氧基苄基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第64页3.4.苄基苄基（Bn）是也最稳定氨基保护基之一，同PMB一样，对大多数反应都是稳定，但比PMB愈加稳定，因而也更难脱除。酰胺苄基，常规加氢方法不易脱除，能够经过Na/NH3脱除。普通和PMB一样也采取C6H4CH2Br或C6H4CH2Cl和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N和n-BuLi在有机溶剂(如DMF、二氯甲烷和乙腈等)中反应来引入，或C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3还原胺化。氨基羟基的保护和脱保护第65页3.4.1苄基引入示例氨基羟基的保护和脱保护第66页3.4.2苄基脱去Bn惯用催化氢解脱去，如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或Pd-C/环已烯作氢源转移氢化.在用催化氢化(H2,Pd/C)脱苄时,因为胺对钯催化剂慢性毒化使得反应较慢通常较慢，甚至反应不彻底.普通加酸或Boc2O促进Bn离去。当分子中存在氢化敏感官能团时，我们需要用化学方法进行脱苄基。普通惯用方法是CH3CHClOCOCl、溴腈和CCl3CH2COCl/CH3CN。也能够Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨上苄基普通较难用氢解脱除，此时能够用AlCl3进行脱除。氨基羟基的保护和脱保护第67页3.4.3苄基脱去示例催化氢解选择性：Cbz,-OBn>R2NBn

PMB,Bn能够由反应条件控制氨基羟基的保护和脱保护第68页3.4.4苄基脱去示例氨基羟基的保护和脱保护第69页羟基保护与去保护氨基羟基的保护和脱保护第70页羟基保护(序言)羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、一些氨基酸侧链。另外，羟基也是有机合成中一个很主要官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等各种官能团。在化合物氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢卤化、脱水反应或许多官能团转化过程中，我们经常需要将羟基保护起来。在含有多官能团复杂分子合成中，怎样选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时关键所在，如紫杉醇全合成。羟基保护主要将其转变为对应醚或酯，以醚更为常见。普通用于羟基保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基酯保护普通用不多，但在糖及核糖化学中较为多见。

氨基羟基的保护和脱保护第71页应用最广泛几个保护基硅醚保护基

苄醚保护基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚

其它保护基

三甲基硅醚(TMS-OR)叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-ORorTBS-OR)

叔丁基二苯基硅醚(TBDPS-OR)

氨基羟基的保护和脱保护第72页硅醚保护优点硅醚是最常见保护羟基方法之一。主要优点有：

易保护，也轻易去保护伴随硅原子上取代基不一样，保护和去保护反应活性都有较大改变。当分子中有多官能团时，空间效应及电子效应是影响反应主要原因。

在游离伯胺或仲胺基存在下，能够对羟基进行保护任何羟基硅醚都能够经过四烷基氟化胺如TBAF脱除，其主要原因是硅原子对氟原子亲和性远远大于硅-氧之间亲和性。

硅-氮键结合远比硅-氧键来弱，硅原子优先与羟基上氧原子结合，这正是与其它保护基不一样之处。

氨基羟基的保护和脱保护第73页硅醚保护稳定性硅醚对酸和碱都敏感；不过不一样硅醚对酸，碱有相正确稳定性。空间效应及电子效应是主要影响原因。在酸中稳定性为：TMS(1)<TES(64)<TBDMS(20,000)<TIPS(700,000)<TBDPS(5,000,000)；

在碱中稳定性为：TMS(1)<TES(10-100)<TBDMS~TBDPS(20,000)<TIPS(100,000)

普通而言，对于没有什么位阻伯醇和仲醇，尽可能不要选取TMS作为保护基团，因为得到产物普通在硅胶这么弱酸性条件下也会被裂解掉。氨基羟基的保护和脱保护第74页硅醚去保护硅醚能够用酸或碱或四烷基氟化胺脱去

在用TBAF裂解硅醚后，分解产生四丁铵离子有时经过柱层析或HPLC极难除洁净，而季铵盐质谱丰度(Bu4N+:242)又尤其强有时会干扰质谱，所以这时需要使用四甲基氟化铵或四乙基氟化铵来脱除。

普通情况下，在TBDMS基团存在时，断裂DEIPS(二乙基异丙基硅基)基团是较轻易，但实际得出一些结果是相反。在这些例子中，分子结构中空间妨碍是产生相反选择性原因。电子效应不一样也会影响反应选择性。对于两种空间结构相同醇来说，电子云密度不一样造成酸催化去保护速率不一样，所以能够选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚尤其有效：烷基硅醚在酸中轻易去保护，而酚基醚在碱性条件下更轻易去保护。降低硅碱性还能够用于改变Lewis酸催化反应结果，而且有利于选择性去保护。在硅原子上引入吸电子取代基能够提升碱性条下水解反应灵敏性，而对酸敏感性降低。

氨基羟基的保护和脱保护第75页三甲基硅醚(TMSOR)许多硅基化试剂(如TMSCl，TMSOTf)均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。普通来说，空间位阻较小醇最轻易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物，生成衍生物含有较高挥发度而利于其相色谱和质谱分析。

氨基羟基的保护和脱保护第76页叔丁基二甲基硅醚

---(TBDMS-ORorTBS-OR)在化学合成中，采取硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅基醚是应用较多方法之一。普通来说，在分子中羟基位阻不大时主要经过TBSCl对羟基进行保护。但当羟基位阻较大时则采取较强硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成叔丁基二甲基醚在各种有机反应中是相当稳定，在一定条件下去保护时普通不会影响其它官能团。它在碱性水解时稳定性约为三甲基硅醚104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。TBS醚生成和断裂难易取决于空间原因，所以常惯用于对多官能团，位阻不一样分子进行选择性保护。在伯、仲醇中，TBS基相对来说较易于与伯醇反应。TBS醚断裂除了惯用四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感官能基存在时，可用HCl-MeOH,HCl-Dioxane体系去除TBS，若有对强酸敏感官能基存在时，则可选取AcOH-THF体系去除。

氨基羟基的保护和脱保护第77页叔丁基二甲基硅醚事例氨基羟基的保护和脱保护第78页叔丁基二苯基硅醚

---(TBDPS-OR)

在酸性水解条件下TBDPS保护基比TBDMS愈加稳定（约100倍），而TBDPS保护基对碱稳定性比TBDMS要差。另外，因为该保护基分子量较大，轻易使底物固化而易于分离。TBDPS保护基对许多与TBDMS保护基不相容试剂显出比TBDMS基团愈加好稳定性。TBDMS基团在酸性条件下不易迁移。TBDPS醚对K2CO3/CH3OH，对9M氨水、60℃、2h；对MeONa（cat.）/CH3OH、25℃、24h均稳定。该醚对80%乙酸稳定，后者可用于脱除醚中TBDMS，三苯甲基，四氢吡喃保护基也对HBr/AcOH，12℃，2min；对25%~75%甲酸，25℃，2h~6h；以及50%三氟乙酸，25℃，15min稳定。氨基羟基的保护和脱保护第79页三异丙基硅醚保护

---(TIPS-OR)酸性水解时，有较大致积TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要更稳定些。但稳定性比叔丁基二苯基硅基差。TIPS基碱性水解时比TBDMS基或TBDPS基稳定。相对于仲羟基，TIPS基对伯羟基有更加好选择性。氨基羟基的保护和脱保护第80页苄醚类保护及脱除

苄醚类主要有苄基，对甲氧苄基及三苯甲基醚

2.1苄基醚保护羟基

普通烷基上羟基在用苄基醚保护时需要用强碱，但酚羟基苄基醚保护普通只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可。回流情况下，这类烷基化在乙腈中速度比丙酮中要快四倍左右，所以普通用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可用DMF做溶剂，提升反应温度，或加NaI,KI催化反应。

苄基醚裂解主要是经过催化加氢方法，Pd是理想催化剂，用Pt时会产生芳环上氢化作用。非芳性胺能够使催化剂活性降低，妨碍O-脱苄；在氢化体系中加入Na2CO3能够预防苄基被裂解，但可使双键发生还原。孤立烯烃有可能影响苄基醚键裂解（H2，5%Pd-C，97%产率）。普通而言选择性大小取决于取代类型及空间位阻情况。与酯共扼三取代烯烃存在时，苄基水解也有相当好选择性。对甲氧苄基基团存在时，苄基水解（Pd-C，EtOAc，室温，18小时）有非常好选择性。在反应体系中加入Pyridine可使对甲氧苄基和苄基氢解产生区分。

氨基羟基的保护和脱保护第81页苄基氢解SolventReactionrate(mmH2/min/0.1gcat)THF40Hexanol25Methanol5Toluene2Hexane6苄基氢解（脱保护）有溶剂作用，以以下表

Effectofsolventonthehydrogenlysisofbenzylether氨基羟基的保护和脱保护第82页苄基醚保护与去保护事例氨基羟基的保护和脱保护第83页对甲氧基苄基醚

甲氧基苄醚合成与苄基醚相同。但甲氧基取代苄基醚较未取代苄基醚更轻易经过氧化去保护。普通而言，对甲氧基苄醚在合成中更为惯用，羟基上对甲氧基苄基方法和苄基类似，但脱除除了氢解方法外，还能够氧化除去。下表给出了用二氯二氰苯醌去保护时相对速率。

CleavageofMPM,DMPM,andTMPMetherswithDDQinCH2Cl2/H2Oat20oCProtectiveGroupTime(h)Yield(%)iiiiiProtectiveGroupTime(h)Yiel