药研究过程中的药效学评价专家讲座

新药研究过程中药效学评价药学系药理学教研室

刘莉药研究过程中的药效学评价专家讲座第1页第一部分相关文件解读药研究过程中的药效学评价专家讲座第2页第二十一条

为申请药品注册而进行药品临床前研究，包含药品合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。《药品注册管理方法》（局令第28号）(三）药理毒理研究资料

药理毒理研究资料综述。

主要药效学试验资料及文件资料。药研究过程中的药效学评价专家讲座第3页申报资料撰写格式与内容技术指导标准化学药品\中药、天然药品\生物技术药—药理毒理研究资料综述1.立题依据2.药品临床拟用适应症3.可能作用机制—药效学试验及文件资料体外研究体内研究主要药效学及作用机制结果药研究过程中的药效学评价专家讲座第4页体外研究体内研究试验方法药品浓度主要试验结果动物模型主要试验结果给药方案剂量、路径、频率、期限研究项目试验系统剂型剂量给药路径给药期限主要研究结果或溶媒/浓度和频率

XX XX XX 表1.药效学试验总结试验方法动物模型溶解能力阴性对照量效关系时效关系优效性有效性阳性对照化学药品溶媒对照药研究过程中的药效学评价专家讲座第5页

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试验项目模型路径给药情况起效剂量与临床拟主要试验结果

剂量/浓度频次/时间用量关系(有明确作用结果)

────────────────────────────────────────────

1

2

3

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试验模型评价依据先主要、后次要先体内、后体外量效关系时效关系最低有效浓度剂量设置依据/方法中药、天然药品表2.药效学试验总结需要提供前期基础研究或筛选研究（主要指药效学筛选研究，如配伍或配比筛选等）尤其注意药研究过程中的药效学评价专家讲座第6页第二部分相关名词解读药研究过程中的药效学评价专家讲座第7页药理学(pharmacology)研究药品与机体（含病原体）相互作用及作用规律科学药效学：药品效应动力学（pharmacodynamics）研究药品对机体作用及作用机制药代学：药品代谢动力学（pharmacokinetics）研究机体对药品处置，即吸收、分布、代谢、排泄药研究过程中的药效学评价专家讲座第8页指主要药效学以外所进行广泛药理学研究，包含安全药理学（SafetyPharmacology）研究次要药效学（SecondaryPharmacodynamic）研究。检测药品对清醒动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响

普通药理学（GeneralPharmacology）[Z]GPT1-1中药、天然药品普通药理学研究技术指导标准[H]GPT3-1化学药品普通药理学研究技术指导标准药研究过程中的药效学评价专家讲座第9页新药有效性评价主要药效学研究在机体(主要是动物)器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上，采取整体和离体方法，进行综合和分析试验研究，以说明药品防治疾病作用及其作用机制。经过药效学研究，能够明确新药是否有效(有效性、优效性)，药理作用强弱和范围(量-效关系、时-效关系、构-效关系)。药研究过程中的药效学评价专家讲座第10页临床研究发觉新药评价新药试验研究主要药效学研究结构知道全新物质靶点已知全新物质结构改造物质老药新用有效性/优效性量效关系时效关系构效关系药研究过程中的药效学评价专家讲座第11页第三部分相关试验方法药研究过程中的药效学评价专家讲座第12页主要药效学研究抗肿瘤药抗病毒药神经精神系统药心脑血管系统药免疫系统药消化系统内分泌系统……中药、天然药品药效学研究化学药品药效学研究生物技术药药效学研究按起源分按适应症分药研究过程中的药效学评价专家讲座第13页抗HIV药品药效学研究技术指导标准

[颁布]

细胞毒类抗肿瘤药品非临床评价技术指导标准

[颁布]预防用DNA疫苗临床前研究技术指导标准药研究过程中的药效学评价专家讲座第14页临床前药效研究要求合格受试药品：稳定性、溶解性、纯度、拟用制剂辅料选择试验方法：组织/细胞/动物模型选择试验指标：质反应/量反应，时-效关系选择给药剂量：量-效关系，选择给药方法：灌胃/静脉/皮下/腹腔/……选择阳性对照：优效性

选择阴性对照：溶剂药研究过程中的药效学评价专家讲座第15页药效学研究基本步骤选择适当体外和体内动物模型，筛选潜在活性了解疾病发病机理与治疗办法合理设计《新药审批方法》随机、对照、重复正确数据处理规范原始统计结果判定与总结药研究过程中的药效学评价专家讲座第16页药效学研究指标选择特异性针对性强、专属性好敏感性重复性客观性量化性质反应量反应

药研究过程中的药效学评价专家讲座第17页药效学研究模型选择体外试验

离体组织、离体器官、细胞培养重复性好、节约药品、节约动物、易于分析机制研究体内试验

整体动物采取适宜动物模型理想动物模型应与人类疾病类似自发性、诱发性、转基因、基因敲除等动物模型药研究过程中的药效学评价专家讲座第18页试验动物选择依据法规要求、指导标准提议和实践经验，选择易得、易养、易于操作管理，饮食习性与人靠近或吃普通食物就能够健康存活动物种类：指标敏感性，临床指标一致性C57BL小鼠对肾上腺皮质激素比DBA和BALB/C小鼠高12倍DBA小鼠对音响刺激敏感A,C3H等品系易致癌，AKR,DBA/2,L615易致白血病等C3H雌鼠乳腺癌自发率90%动物品系：动物等级和健康、年纪、性别：试验设施：药研究过程中的药效学评价专家讲座第19页

普通动物

SPF动物无菌动物

微生物、寄生虫

有或可能有

无

无

长久试验存活率(%)4090

100

应用动物数多少少

试验准确设计

不可能可能

可能

试验结果

有疑问明确

明确

普通动物、SPF动物和无菌动物特点比较病原微生物对试验动物影响是显著药研究过程中的药效学评价专家讲座第20页药效学研究不足动物试验有一定不足人与动物间存在种属差异；临床疾病与动物模型差异，精神原因和机体感知差异巴豆对人泻下，在小鼠不引发泻下，反倒引发肥胖，故俗称”肥鼠子”丹皮酚可降低大鼠血压，对人降血压作用不显著葛根黄酮是小鼠避孕剂，对人则无作用药研究过程中的药效学评价专家讲座第21页药效学试验场所选择试验人员含有很好科研水平，相当技术力量及组织管理能力，含有良好客观条件如条件适当试验室及相关仪器设备。药研究过程中的药效学评价专家讲座第22页试验人员资质含有专门技能和长久实践积累人员“西药临床前研究指导标准”总则1993年“中药新药研究指南”1993年“药品研究技术指导标准”年《药品注册管理方法》第三章第十六条、第十七条每个新药都有其特点及适应症范围，作用于不一样系统，要求研究者具备多学科知识，掌握各种试验方法，具备操作各种试验仪器技能药研究过程中的药效学评价专家讲座第23页试验人员资质含有专门技能和长久实践积累人员试验主要责任人应含有药理学专业高级技术职称和较高理论水平，丰富新药药效学评价经验与相关工作资历。确保试验设计合理、数据可靠、结果可信、结论判断准确。防止：动物常规指标、动物性别、适宜试验动物、超出动物药容积药研究过程中的药效学评价专家讲座第24页药品研究试验统计暂行要求

国家药品监督管理局

二000年一月三日第六条试验统计用纸

试验统计必须使用本研究机构统一专用带有页码编号试验统计本或科技档案专用纸。统计用纸（包含临床研究用病历汇报表）幅面，由研究单位依据需要设定。

第二条

凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究机构，均应遵照本要求。

药研究过程中的药效学评价专家讲座第25页在全国较有影响药效学研究平台中国科学院上海药品研究所药理室

华西生物医药药效学研究技术平台上海医学工业研究院药理室中国医学科学院药品研究所天津医药工业研究院军事医学科学院药品毒物研究所药研究过程中的药效学评价专家讲座第26页第四部分举例说明药研究过程中的药效学评价专家讲座第27页细胞毒类抗肿瘤药品—参考指南有效性探索受试物作用机制、作用强度以及对不一样类型肿瘤敏感性体外试验：主要用于筛选候选化合物，初步了解受试物作用机制、敏感肿瘤类型和作用强度，为随即进行体内试验提供参考。最少选取12种人癌细胞系MTTIC50体内试验：用于深入考查受试物对特定类型肿瘤细胞杀伤或抑制作用，探索受试物产生药效作用给药剂量、路径、频率和周期等。体内试验通常采取动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，最少应选取3～4种人癌异体移植瘤模药研究过程中的药效学评价专家讲座第28页与受试物结构类似，作用机制相同或相近对移植肿瘤敏感临床广泛应用且疗效确切体内试验通常采取动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，最少应选取3～4种人癌异体移植瘤模阳性药设置

有效性优效性剂量设置高-中-低

量效关系时程设置时效关系动态测量瘤径检测指标评价标准相对肿瘤增殖率T/C（%）>40%无效<=40%p<0.05有效药研究过程中的药效学评价专家讲座第29页非细胞毒类抗肿瘤药品抗肿瘤转移、粘附抗肿瘤血管生成诱导肿瘤细胞凋亡阻滞肿瘤细胞细胞周期抑制端粒酶活性干扰相关细胞信号传导通路抑制细胞因子信号和免疫调整效应药研究过程中的药效学评价专家讲座第30页SFDA和FDA反抗风湿性关节炎药品药效学试验异同1.体外试验

炎症相关测定：白细胞趋化运动、细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8与TNFɑ）测定、花生四烯酸代谢路径中炎症介质测定等。SFDA体外试验用动物或人细胞或组织选择药物在分子靶器官作用,确定药品潜在作用机理。FDA(1)T细胞活化；(2)T细胞增殖和B细胞活化和增殖，滑膜新生血管形成，细胞因子产生；(3)滑膜组织炎症细胞，滑膜炎症，细胞因子；(4)血管翳形成，软骨细胞活化，蛋白酶释放；(5)软骨形态，关节结构。药研究过程中的药效学评价专家讲座第31页体内试验选择适当动物模型以评价药品活性急性炎症模型：角叉菜胶引发急性炎症试验

用来评价环氧化酶抑制剂抗炎药作用，大多数模型包含爪掌炎症可用来评价抗炎作用。胶原引发关节炎

与人风湿性关节炎相同用于评定免疫抑制剂和类固醇激素，抑制炎性调整药抑制剂。链球菌引发关节炎

用来评价细胞抑制剂作用

药研究过程中的药效学评价专家讲座第32页本身免疫性疾病模型：MRL/lpr小鼠为系统性红斑狼疮模型，这类小鼠也发生自发性慢性关节炎，其病理表现一些方面与风湿性关节炎相