母儿血型不和的原理专家讲座

母儿血型不合潍坊市人民医院产二科付锦华4/24/20231母儿血型不和的原理第1页母儿血型不合母儿血型不合溶血性疾病是一个与血型相关同种免疫性疾病,发生在胎儿期和新生儿早期,是新生儿溶血性疾病中主要病因,围生儿溶血性贫血、心衰、水肿是其主要症状。因为胎儿红细胞携带来自父体抗原,表现为胎儿血型不一样于母体。

4/24/20232母儿血型不和的原理第2页当胎儿红细胞进入母体血液循环后,诱导母体免疫系统产生抗体,抗体经过胎盘进入胎儿血液循环系统,结合胎儿红细胞,使胎儿红细胞被破坏,造成胎儿和新生儿溶血。机体产生免疫反应往往需要二次以上抗原接触。第一次机体接触抗原,发生原发免疫反应，发展迟缓，历时2～6个月;所产生抗体常较弱,多为IgM,不经过胎盘,此时发生新生儿溶血较轻,或不发生溶血。母儿血型不合4/24/20233母儿血型不和的原理第3页当机体再次接触抗原时,发生次发免疫反应,产生抗体速度快;所产生抗体较强,均为IgG抗体,滴度很高,且能经过胎盘与胎儿红细胞结合造成溶血。人类红细胞血型有26种,但能引发母儿血型不合溶血性疾病血型以Rh血型和ABO血型为最常见,其它血型抗体有抗M、抗Lew、抗Kell和抗Fya等抗体。母儿血型不合4/24/20234母儿血型不和的原理第4页1Rh血型不合溶血病母儿血型不合Rh血型抗原是由第1对染色体上3对紧密连锁等位基因决定,共有6种抗原,即C和c,D和d,E和e。因为D抗原最早被发觉,抗原性最强,故临床上凡是D抗原阳性者称为Rh阳性,无D抗原者称为Rh阴性。Rh阴性率在不一样人群和种族中存在差异:美国白人约15%,黑人约5%;我国汉族则为0.134%,而有些少数民族却在5%以上(如塔塔尔族、乌兹别克族等)4/24/20235母儿血型不和的原理第5页Rh血型抗原抗原性决定了溶血病严重程度,以D抗原抗原性最强,其次为E抗原,再次为C、c和e抗原;d抗原抗原性最弱,当前尚无抗d抗体发觉。另外,还有二种抗原同时作用,产生二种抗体,共同造成围生儿溶血情况。

母儿血型不合4/24/20236母儿血型不和的原理第6页因为机体首次被抗原致敏时间较长,产生抗体以IgM为主;且自然界中极少存在Rh抗原,所以Rh血型不合溶血病极少在第一胎产生。但约有1%Rh溶血发生在第一胎,可能原因有:①孕妇在妊娠前曾输注Rh血型不合血液或血制品;②当孕妇在胎儿期,接触过Rh血型不合母亲血液,在胎儿或新生儿时期就已经致敏,即“外祖母学说”母儿血型不合4/24/20237母儿血型不和的原理第7页外祖母学说Rh-孕妇当她尚为胎儿时，因为她母亲是Rh+，所以存在血型不合。若此时母亲（孕妇）血有少许经胎盘进入胎儿体内而使之发生了初发免疫反应，这么当孕妇在第1次妊娠其胎儿是阳性时，只要有少许胎儿血进入孕妇体内即可发生次发免疫反应，产生足够量IgG抗体引发发病，这就是“外祖母学说”。4/24/20238母儿血型不和的原理第8页Rh+外祖母Rh-孕妇外祖母学说第一次致敏Rh+胎儿Rh溶血病发生在第1胎第二次致敏IgG4/24/20239母儿血型不和的原理第9页Rh血型不合溶血病临床表现往往起病早、病情重、病程长,发生胎儿贫血、水肿、心衰等,新生儿晚期贫血、溶血性黄疸和核黄疸等,严重者甚至发生死胎或新生儿死亡。其特点详细表现为以下几方面:因为母体产生大量抗胎儿红细胞IgG抗体,进入胎儿体内,破坏大量胎儿红细胞,使胎儿贫血,严重者胎儿血红蛋白少于80g/L。严重贫血使心脏负荷增加,易发生心衰;使肝脏缺氧损伤,出现低蛋白血症,结合贫血、心衰等原因,造成胎儿水肿,表现为胎儿全身水肿、胸水、腹水等。4/24/202310母儿血型不和的原理第10页在新生儿时期,因为溶血产生大量胆红素不能及时从肝脏排除,新生儿黄疸加重;与ABO血型不合比较,Rh血型不合性溶血出现黄疸时间早,程度深,因为胆红素以未结合胆红素为主,可发生核黄疸。4/24/202311母儿血型不和的原理第11页另外,新生儿期贫血可能继续加重,称为“晚期贫血”,其原因可能是:①因为抗体在新生儿体内时间较长(甚至超出6个月);②即使新生儿换血治疗能够降低新生儿体内抗原含量,但不能完全消除;③换血后新生儿体内红细胞携氧能力发生改变,氧离曲线右移,使红细胞在组织中易释放,但不刺激骨髓分泌促红细胞生成素,抑制红细胞增殖,加重贫血。新生儿晚期贫血易发生在产后2～6周4/24/202312母儿血型不和的原理第12页IgMRH+RH--需2到6个月以后才产生抗体IgG6个月后IgM变成IgG(总计要接触12个月）IgG孕妇第一胎，第一次接触Rh+血未被致敏孕妇4/24/202313母儿血型不和的原理第13页孕妇第二胎，或第二次以上接触RH+血。RH--RH+IgG次发免疫反应：即刻产生大量IgG加原来血液中IgG

IgG4/24/202314母儿血型不和的原理第14页胎儿Rh基因分型当前对Rh血型血清学定型只能检测是Rh阳性还是阴性,却无法得知Rh阳性者是纯合子还是杂合子。若Rh阴性孕妇丈夫是Rh阳性纯合子,则胎儿必为Rh阳性,若丈夫是Rh阳性杂合子,则胎儿为Rh阳性可能性为50%4/24/202315母儿血型不和的原理第15页一个人每一对染色体是来自父亲和母亲两条组成，决定RH血型基因位于第一对染色体上，一样有来自父母两种抗原：D和d。一个人可能抗原为D,d，DD,dd。因D抗原性强，所以与d结合时，其表现是RH+,即，D为显性基因，d为隐性基因。所以，D,d，DD表现为RH+，而只有dd时才能表再为RH-。也就是说，RH-血型人，一定是含有dd纯合子。而RH+血型人，可能为D,D纯合子；或者是D,d杂合子。所以：1.RH-血母亲，一定是纯合子（dd)2.RH+血父亲，可能为纯合子(DD)，也可能为杂合子（Dd)。4/24/202316母儿血型不和的原理第16页RH+纯合子D.D

RH+杂合子D.dRH+D.d杂合子RH-d.d纯合子RH-d.d纯合子50%50%胎儿Rh基因分型4/24/202317母儿血型不和的原理第17页ABO血型不合ABO血型不合是我国新生儿溶血病主要原因,占96%,也是高胆红素血症常见原因,占28.16%。国外资料显示ABO血型不合约占总分娩数15%,有临床症状者仅3%;我国血型不合占总分娩数27.17%,其中20%发病,5%有临床症状。理论上,只要胎儿存在母体没有抗原,就可能产生胎儿或新生儿溶血,如母体O型胎儿A型或B型,母体A型或B型,而胎儿为B型或A型。但实际上,母体为O型者占ABO新生儿溶血病95%以上。黄德民等报道O型母体异型妊娠占27%,其中新生儿溶血病发病率高达75.19%。4/24/202318母儿血型不和的原理第18页ABO血型不合造成溶血往往在第一胎即可发生。因为O型血孕妇在妊娠前就有机会接触ABO血型抗原。ABO血型抗原接触起源主要有:①肠道寄生菌中有血型抗原;②一些免疫疫苗含有ABO血型抗原,如伤寒疫苗、破伤风疫苗或白喉疫苗等;③自然界中植物或动物有ABO血型抗原存在。所以,在第一胎出现ABO血型不合时,就有可能产生IgG抗体,发生胎儿或新生儿溶血,有报道第一胎发生溶血病例占全部ABO血型不合溶血病40%～50%4/24/202319母儿血型不和的原理第19页与Rh血型不合比较,ABO血型不合症状较轻。即使ABO血型不合发生率很高,但真正发生溶血病例不多,即使发生症状也较轻,表现为轻、中度贫血和黄疸,极少发生核黄疸和水肿。主要原因有:①IgG抗A或抗B抗体经过胎盘进入胎儿体内后,经中和、细胞吸附后,部分抗体已被处理失效;②胎儿红细胞A或B抗原结合位点较少,仅为成人1/4,抗原性较弱,反应能力差。4/24/202320母儿血型不和的原理第20页

其它血型不合P

即使人类血型系统很多,除了ABO和Rh系统,其它系统也会引发血型不合性溶血。不过其抗原性普通较弱,发病率较低,当前仅有少数病例报道,有些只有个例报道。当孕妇血清中检测到不规则抗体,不能用Rh和ABO血型解释时,要及时检验特殊血型,到达早期诊疗目标。4/24/202321母儿血型不和的原理第21页3.1MNS型血型不合MN血型系统包含40个血型抗原,其中M、N、S、s和U是最常见造成新生儿溶血症血型抗原,其中M和N抗原存在于红细胞血型粘多糖A,S、s和U抗原存在于血型粘多糖B(pass)其它血型不合P4/24/202322母儿血型不和的原理第22页3.2Kell型血型不合Kell红细胞抗原系统有24个组员,最少有8种抗原可造成新生儿溶血,其中Kell(K,K1)和cellano(k,K2)最常见,其它引发溶血抗原有Penny(Kpa和K3)、Rautenbery(Kbp和K4)、Peltz(Ku和K5)、Sutter(Jas和K6)、Matthews(Jsbh和K7)和Karhula(Uia和K10)。在Kell血型不合造成溶血症中,抗体不但可引发胎儿溶血,而且还有抑制红细胞生成作用。所以,在Kell溶血症中,贫血程度与黄疸程度不成百分比,羊水中胆红素浓度相对较低,胎儿有核红细胞百分比降低。超声检验发觉胎儿水肿比羊水检验胆红素更有临床诊疗价值。pass其它血型不合P4/24/202323母儿血型不和的原理第23页3.3Duffy血型不合Duffy血型包含Eya和Fyb二个抗原,其遗传是共显性等位基因。抗Fyb不会引发新生儿溶血症,但抗Fya能造成新生儿溶血症。抗Fya阳性者,有18%患者发生溶血,其中1/3需要输血治疗。抗Fya抗体滴度不能反应溶血程度,孕妇血清抗体滴度大于1∶8以上,就有可能出现中度以上溶血pass。其它血型不合P4/24/202324母儿血型不和的原理第24页3.4Kidd血型不合Kidd血型系统包含Jka和Jkb两个抗原,有极少数关于Kidd血型不合造成轻度新生儿溶血症个例报道。其它血型不合P4/24/202325母儿血型不和的原理第25页

临床表现

1.胎儿水肿，若不治疗，常于生后很快死亡。2.黄疸，胎儿由溶血而产生胆红素都由母肝代为处理，故新生儿脐血普通无黄疸，重者能够有0.3mg胆红素，生后处理胆红素责任全在于胎儿自己，再加之肝功效也还不能够健全，生后4-5小时即见黄疸，并快速加深，于生后3，4天到达峰值，超出20mg/l不少见。出现早，上升快，是Rh溶血症患儿黄疸特点。3.贫血。4.胆红素脑病（核黄疸）4/24/202326母儿血型不和的原理第26页胆红素脑病（核黄疸）完整血脑屏障含有栅栏作用，可限制一些物质（如胆红素）进入中枢神经系统，所以，对脑组织有保护作用。生后头几天新生儿血脑屏障通透性较大，胆红素易于透过，所以可认为新生儿血脑屏障是未成熟而易于发生核黄疸。缺氧、感染、低血糖及酸中毒等影响，其通透性有所改变。屏障作用就受到破坏，即所谓“血脑屏障开放”。致脑细胞永久性受损。4/24/202327母儿血型不和的原理第27页未结合胆红素（UCB)，间接胆红素，它与富有脑磷脂神经细胞有亲和力。当UCB与白蛋白结合连结成为复合物后，因分子量大，一情况下不能经过血脑屏障。但不与白蛋白连结UCB可经过，进入中枢神经细胞引发胆红素脑病。胆红素脑病（核黄疸）4/24/202328母儿血型不和的原理第28页凡能使血清游离胆红素浓度增高原因：如①UCB浓度过高；②白蛋白含量过低；③存在竞争夺取白蛋白上连结点物质均可造成胆红素脑病。血与脑游离胆红素梯度愈高，则其进入脑量愈多，核黄疸发率也高。胆红素脑病（核黄疸）4/24/202329母儿血型不和的原理第29页核黄疸临床症状分期表Wanpraagh分期北京市儿童医院分期时限新生儿期警告期1.几张力减退2.嗜睡3.吸吮反射弱1.黄疸突然显著加深2.嗜睡3.吸吮反射弱4.发烧5.痉挛或弛缓6.呼吸衰竭同左约12-二十四小时痉挛期恢复期4.发烧（80％）5.痉挛上述症状消退约12-二十四小时约2周2月后后遗症期相对永久性锥体外系神经异常同左4/24/202330母儿血型不和的原理第30页症状特点1.手足徐动症100％2.眼球运动障碍90%3.听觉障碍50％4.牙釉质发育不全75％有不自主、无目标、不协调、动作，或轻或重，时隐时现眼球转动困难，尤其是上转有困难，形成“娃娃眼”耳聋、听力失常，对高频率音调失听。有绿牙或棕褐色牙，牙釉质发育不全。核黄疸四联症4/24/202331母儿血型不和的原理第31页核黄疸后遗症症状：手足徐动症眼球运动障碍。听觉障碍牙釉质发育不全智力落后其它4/24/202332母儿血型不和的原理第32页诊断1.产前诊疗①血型抗体测定：16周进行，可作为抗体基础水平。28-30周再次测定，后2-4周重复1次，抗体效价上升都提醒胎儿很可能受累，当抗体滴度达1：16时，宜做羊水检验。4/24/202333母儿血型不和的原理第33页②羊水检验：正常羊水透明无色，重症溶血病羊水呈黄色。胎儿溶血程度愈重羊水胆红素就愈高，羊水也愈黄，羊水胆红素<8.55umol/L者，预计胎儿红细胞破坏不严重，可视为孕妇健康，考虑等候自然分娩，大于此值如L/S≥2.0考虑终止妊娠。大于>17.1mol/L者，L/S≥2.0即应终止妊娠。诊断4/24/202334母儿血型不和的原理第34页③脐血穿刺查胎儿血清抗人球蛋白试验直接法说明婴儿红细胞被血型抗体致敏。并可做释放试验以了解是哪种Rh血型抗体。检验胎儿血清中有没有血型抗体存在及其类型。B超检验：重度胎儿水肿诊断4/24/202335母儿血型不和的原理第35页治疗胎儿治疗：中药（茵陈、制大黄、黄芩、甘草），妊娠早、中末期各进行10天西药综合治疗（维生素K2mg，天天1次，维生素C500mg加25％GS40mg天天静脉注射1次，氧气吸入天天2次，每次20min。维生素E30mg天天3次，需在整个孕期服用）也可降低死胎、流产、早产和减轻新生儿症状。4/24/202336母儿血型不和的原理第36页2.产前治疗血浆置换术:分娩过Rh溶血病（重症）产妇，再次妊娠后要监测抗体效价若抗人球蛋白测定抗体效价高于1：64，又有胎儿腹水积液肝脾肿大等症，应考虑作血浆置换术。普通在孕20周后进行。治疗4/24/202337母儿血型不和的原理第37页治疗宫内输血：临床确诊有Rh血型不合，并提醒胎儿受累程度重，若胎儿不足33孕周，为纠正胎儿严重贫血，可作宫内输血。输入胎儿腹腔。输入红细胞能完整地经过淋巴管进入胎儿循环。输血量视孕周而定。20-22周20ml，24周40ml，32周100ml。普通每隔1.5-3周输血1次。当L/S百分比>2说明胎儿肺成熟则可让小儿提早娩出。4/24/202338母儿血型不和的原理第38页提前分娩。临产时处理：留5-6cm脐带，裹上1：5000呋喃西林液，保持湿润，以备换血。并将脐血送检。治疗4/24/202339母儿血型不和的原理第39页治疗新生儿光疗在光波为450-460蓝光作用下，未结合胆红素经ⅨaZ型转化为ⅨaE型，后者属水溶性，可经胆汁排到肠腔可从尿中排出，从而降低胆红素。4/24/202340母儿血型不和的原理第40页光疗副作用发烧。因为荧光灯热能影响，照蓝光时体温可上升到38-39。C。注意通风。腹泻，光疗分解产物经肠道排出时。刺激肠壁易发和腹泻，故应补充水分。皮诊。核黄素下降，可给核黄素5mg，（VitB1）每日三次。皮肤呈表铜色。光疗停顿后，可消退。护眼。低血钙。应常规口服GS酸钙液。4/24/202341母儿血型不和的原理第41页母儿血型不合治疗产前监测及治疗对于可疑母儿血型不合者,妊娠后要进行免疫抗体检验及监测,动态观察抗体效价情况。有研究报道O型孕妇IgG抗A(B)效价≥128者,HDN发病率可达20%以上,而效价为1:64者,发病率仅5.12%,且孕妇抗体效价上升时期越早,速度越快,其新生儿发病机会也越大。4/24/202342母儿血型不和的原理第42页对可能发生母儿血型不合Rh阴性孕妇注射抗D免疫球蛋白,中和进入母体血清胎儿红细胞抗原,含有一定预防效果,但对于ABO溶血病无效。最近汇报采取血浆置换加静脉注射丙种免疫球蛋白方法,能够起到保护胎儿红细胞、延长孕周作用,为新生儿换血创造条件母儿血型不合治疗4/24/202343母儿血型不和的原理第43页新生儿溶血病治疗方法关于IVIG治疗新生儿溶血病剂量当前还未完全统一Monpoux等认为不论Rh溶血病还是ABO溶血病,大剂量IgG治疗能降低换血次数,缩短光疗和住院时间。而Nasseri等认为IVIG治疗对Rh溶血病有效,能够降低换血次数,但对于ABO溶血病IVIG治疗与双面蓝光光疗效果没有统计学差异。4/24/202344母儿血型不和的原理第44页换血治疗RH+血球：Rh-O型血浆：ABO与患儿相同Rh-Rh+混合血新鲜Rh-O型母亲Rh-紧急情况下4/24/202345母儿血型不和的原理第45页换血治疗换血指征:患儿脐血血红蛋白<120g/L,苍白、水肿、肝脾肿大或心衰;脐血胆红素>68μmol/L或胆红素每h增加8.5μmol/L以上。换血量按150～180ml/kg计算,换血血源以Rh阴性新鲜血液最好,但在Rh阴性血源缺乏情况下,为抢救患儿生命,可采取输注患儿母亲红细胞(Rh阴性)及患儿ABO同型血浆(Rh阳性)方法代替Rh阴性血液。4/24/202346母儿血型不和的原理第46页关于换血