环糊精包合技术

环糊精包合技术李国栋第二军医大学药学院药剂学教研室环糊精包合技术第1页包合技术包合技术系指一个分子被包嵌于另一个分子空穴结构内，形成包合物技术。这种包合物是由主分子（host-molecule）和客分子两种组分加合组成，主分子含有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊。环糊精包合技术第2页包合物类型按包合物结构和性质分类多分子包合物单分子包合物大分子包合物按包合物几何形状分类环糊精包合技术第3页包合原理环糊精包合技术第4页可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型有机物化合物结构中原子数大于5个（C.P.S.N）。化合物在水中溶解度小于10mg/ml。化合物熔点小于250℃。化合物稠环小于5个。化合物分子量在100400之间。环糊精包合技术第5页环糊精研究进展1891年由Villes首先发觉二十世纪早期分离成功α、β环糊精50年代处确定了环糊精化学结构1968年美国CPC企业开始小批量生产β－环糊精1972年日本帝人企业发觉利用细菌可大量生产β－环糊精我国1984年工业生产试验经过判定环糊精包合技术第6页环糊精结构环糊精包合技术第7页环糊精立体结构环糊精包合技术第8页环糊精包合技术第9页环糊精包合技术第10页环糊精包合技术第11页环糊精包合技术第12页环糊精在体内吸收过程环糊精包合技术第13页饱和水溶液法环糊精（饱和水溶液）+客分子化合物搅拌混合30min包含物溶解度大客分子加有机溶媒促进沉淀与包含物分离。水中难溶客分子，加少许溶媒溶解后再加入饱和溶液中。包含物为沉淀，则过滤、水洗，取少许适当有机溶媒洗除残留药品，干燥即得。环糊精包合技术第14页研磨法用1-5倍水与环糊精混合，再加入药品（必要时溶于有机溶剂），在研磨机中充分研磨混合2-5h，反应物逐步粘稠成糊状，干燥后用有机溶媒洗净，即得稳定包合物。本法适于不溶于水固体药品。环糊精包合技术第15页冷冻干燥法对溶于水且不耐热包含物（遇热挥发、分解、变色）可采取本法制备。用其它方法得到包含物采取冷冻干燥，所得产品疏松、溶解性能好。环糊精包合技术第16页环糊精包合物在药

剂学上应用提升药品稳定性使潮解性、挥发性或液体药品粉末化增加不溶性药品溶解度提升药品生物利用度降低药品毒副作用、刺激性，掩盖不良气味调整释药速率环糊精包合技术第17页环糊精包合物在中药

领域研究与应用中药成份环糊精包合物制法环糊精包合物在中药领域工艺研究环糊精包合物在中药领域应用前景存在问题环糊精包合技术第18页中药成份环糊精

包合物制法液－液法固－液法将β－CD加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或肉桂油乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状物，冷风吹干即得。气－液法将含有挥发油或芳香化合物蒸汽吹入环糊精溶液中，使之包结，经过滤、干燥后即得挥发油－CD粉末。环糊精包合技术第19页

环糊精包合物在中药领域工艺研究不一样制法对包封效果影响主客体投入百分比对包封效果影响溶媒和添加剂对包封效果影响其它原因对包封效果影响温度、用水量、搅拌时间、沉淀方法和干燥方法等等。环糊精包合技术第20页环糊精包合物在中药

领域应用前景预防挥发性成份挥发，提升中药制剂稳定性改进有效成份溶解性，提升制剂溶出速率和生物利用度使中药挥发油粉末化，便于制剂制备掩盖药品不良气味，利于患者服用降低药品刺激性，降低药品不良反应用于有效成份分离和含量测定环糊精包合技术第21页环糊精包合物验证显微镜法和电镜扫描紫外可见分光光度法红外分光光度法核磁共振法X-射线衍射法热分析法相溶解度法薄层色谱法荧光光谱法园二色谱法环糊精包合技术第22页环糊精衍生物环糊精包合技术第23页烷基化β-CD衍生物甲基-环糊精既溶于水又溶于有机溶剂中。乙基环糊精二乙基-环糊精三乙基-环糊精伴随取代度增加，水溶性降低。乙基-环糊精微溶于水，且比母体-环糊精含有较小吸湿性，含有表面活性。在酸性条件下，比-环糊精母体更稳定环糊精包合技术第24页羟烷基化β-CD衍生物羟丙基环糊精羟丙基-环糊精极易在水中溶解，溶解时吸热。2-羟丙基-环糊精较-环糊精含有更小吸湿性。取代程度增加，使含水量降低。羟乙基环糊精羟乙基环糊精，极易溶于水，比母体环糊精更具吸湿性，无表面活性。。环糊精包合技术第25页其它β-CD衍生物羧基β-CD衍生物６-羧甲基β-CD（ＣＭ-β-CD）β-CD硫酸酯或磺烷基醚型衍生物２，３，６-硫酸钠或氢β-CD２，３，６-丁磺基钠或氢β-CD混合型β-CD衍生物环糊精聚合物环糊精包合技术第26页β-环糊精衍生物稳定性

烷基化β-CD碱水解次序为：ＴＭ-β-CD＞β-CD＞ＤＭ-β-CD＞ＴＥ-β-CD＞ＤＥ-β-CD＞支链β-CD。苷键越多，越易水解。其酸水解次序为：β-CD≈Ｇ１-β-CD＜Ｇ２-β-CD＜（Ｇ２）２-β-CD。环糊精包合技术第27页β-环糊精衍生物安全性与天然环糊精相比，溶血活性次序以下：二甲基-环糊精>三甲基-环糊精>支连-环糊精>-环糊精>羟丙基-环糊精>羟乙基-环糊精。环糊精包合技术第28页环糊精包合技术第29页β-CD衍生物在药

剂学上应用增加药品溶解度提升药品稳定性促进药品吸收，减轻药品对机体刺激作为缓释和靶向制剂载体提升药品生物利用度环糊精包合技术第30页β-CD-14S初步研究β-环糊精衍生物，环状硫酸酯多糖与氢化可松联合离体试验：抑制内皮细胞增殖和迁移体内试验：抑制新生血管形成与化疗药品联合抑制肿瘤新生血管，延长动物生存期与同类药品比较，副作用最小环糊精包合技术第31页环糊精包合技术第32页元素分析判定

项目测定值%计算值%

C18.4517.91

H3.453.00

S15.5515.94分子式：C42H56O77S14•14H2O分子量：2492.9031环糊精包合技术第33页差示热量扫描曲线环糊精包合技术第34页生物学判定无菌度：培养无需、厌氧菌生长致热源：动物静脉注药后30分钟，体温升高＜0.4℃安全试验：大鼠腹腔注药（1g/kg）30天内无死亡环糊精包合技术第35页β-CD-14S选择性抑制

血管内皮细胞增殖环糊精包合技术第36页

肿瘤TAFTAFR血管内皮细胞迁移内皮细胞增殖新生血管β-CD-14S环糊精包合技术第37页环糊精包合技术第38页β-CD-14S抑制血管

内皮细胞迁移运动环糊精包合技术第39页

肿瘤TAFTAFR血管内皮细胞迁移内皮细胞增殖新生血管HGFβ-CD-14S环糊精包合技术第40页

5-FU-β-CDS制备工艺

方法：采取溶剂挥发法制备5-FU-β-CDS。正交试验筛选处方，优化5-FU-β-CDS制备工艺。优化后5-FU-β-CDS制备工艺：1.5gβ-CDS+10mL蒸馏水溶解加热至60℃加入5-FU混浊搅拌60min冷至室温过滤滤液80℃干燥白色包结配合物5-FU含量为4.510%（w/w）。环糊精包合技术第41页5-FU—β-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝中正常组织和肿瘤组织中分布研究动物和给药方法16只大鼠肝癌动物模型随机分为两组,每组8只（对照组和试验组）穿刺门静脉并注入药品，对照组给予5—FU试验组给予5-FU-β-环糊精硫酸酯包合物剂量按5-FU计为20mg/Kg体重给予环糊精包合技术第42页样品采集于给药后1h,切取肝脏正常组织和肿瘤组织各约10mg，置-80℃冰箱中保留至测定。数据统计采取t-检验，检验正常组织和肿瘤组织中5-FU浓度差异性。

环糊精包合技术第43页环糊精包合技术第44页5-FU—β-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝脏药品分布研究动物和给药方法60只大鼠肝癌动物模型随机分为2组,每组30只尾静脉给药对照组给予注射用5-FU试验组给予5-FU-β