液体灭菌制剂

液体灭菌制剂：制剂注入或穿过皮肤组织、黏膜而应用于人体验证经灭菌药品剂型。合格液体灭菌制剂应该是无菌、无热源、安全稳定产品，含有与血液相等或靠近pH值和渗透压。原料辅料配液过滤灌封灭菌检验包装液体灭菌制剂第1页流体流动和输送自学液体灭菌制剂第2页水针剂水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性一个注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药品灌封在安瓿瓶内生产过程，故又称小针。水针剂生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。当前我国水针剂生产大多采取灭菌生产工艺，其特点是将已灌封半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而到达成品无菌要求。液体灭菌制剂第3页饮用水安瓿原料配制粗滤精滤

灌装封口切割粗洗精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏离子交换纯水蒸馏注射用水过滤过滤灯检印字贴签包装入库100000级10000级液体灭菌制剂第4页灭菌及质检液体灭菌制剂第5页热原热原（pyrogens）

：注射后能引发人体特殊致热反应物质，是微生物代谢产物。

产生起源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。

组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide)、磷脂、蛋白质致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。液体灭菌制剂第6页热原性质(1)耐热性60℃1h无影响，100℃不降解，180℃3～4h、200℃60min、250℃30-45min或650℃1min可使热原彻底破坏。在通常注射剂热压灭菌中热原不易被破坏。(2)滤过性体积1～5nm之间，普通滤器均可经过，但活性炭能够吸附热原。(3)水溶性(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。(5)其它

能被强酸强碱、强氧化剂、一些表面活性剂、超声波破坏。液体灭菌制剂第7页热原主要污染路径(1)注射用水：是热原污染主要起源；(2)原辅料；(3)容器、用具、管道与设备等；(4)制备过程与生产环境；(5)输液器具。液体灭菌制剂第8页热原去除方法(1)高温法；250℃，30min以上。(2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)吸附法：针剂用活性碳，用量为0.05-0.5%(w/v)。(4)离子交换；10%#301弱碱性阴离子交换树脂和8%#122弱酸性阳离子交换树脂。(5)凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。(6)反渗透法；三醋酸纤维膜。(7)超滤法；3.0～15nm超滤膜。(8)其它方法如二次以上湿热灭菌，或适当提升灭菌温度和时间，以及微波等。液体灭菌制剂第9页热源检验方法家兔法：因为家兔对热原反应与人基本相同，当前家兔法仍为各国药典要求检验热原法定方法。《中国药典》年版要求热原检验法系将一定剂量供试品，静脉注入家兔体内，在要求时间内，观察家兔体温升高情况，以判定供试品中所含热原程度是否符合要求。检验结果准确性和一致性取决于试验动物情况、试验室条件和操作规范性。家兔法检测内毒素灵敏度为0.001μg/ml,试验结果靠近人体真实情况，但操作繁琐费时，不能用于注射剂生产过程中质量监控，且不适合用于放射性药品、肿瘤抑制剂等细胞毒性药品制剂。细菌内毒素检验法（鲎试剂法）：利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素限量是否符合要求一个方法．细菌内毒素量用内毒素单位（EU）表示。鲎试剂法检验内毒素灵敏度为0.0001μg/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，试验费用低，结果快速可靠，适合用于注射剂生产过程中热原控制和家兔法不能检测一些细胞毒性药品制剂，但其对革兰阴性菌以外内毒素不灵敏，当前尚不能完全代替家兔法。液体灭菌制剂第10页灭菌参数（F值和F0值）灭菌参数在灭菌中意义与作用无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了确保产品无菌，有必要对灭菌方法可靠性进行验证是很必要。主要原因：①灭菌温度多系测量灭菌器内温度，不是灭菌物体内温度；②无菌检验方法也在不足，难以用现行无菌检验法检出微量微生物。液体灭菌制剂第11页2、D值

杀灭微生物速度-时间过程符合一级动力学过程：dN/dt=-kt，即lgNt=lgN0-kt/2.303令D值为斜率负倒数，即D=2.303/k＝t/（lgN0-lgNt）

当lgN0-lgNt＝lg100-lg10＝1时，D=t/(lg100-lg10)

D值：在一定温度下杀死被灭菌物品中90％微生物所需灭菌时间；也可定义为降低微生物一个十位数或一个对数值（如log100降低到log10）所需时间。

D值因待灭微生物种类、药液配方及性质、用作生物指示剂微生物种类；微生物所接触表面性质、灭菌工序（如温度）等不一样而各异。液体灭菌制剂第12页3、Z值

灭菌温度升高，速度常数k值增大，D值降低。在（100～138℃）范围内，lgD与T呈直线关系：

Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)即D2/D1=10(T2-T1)/Z

当lgD2-lgD1＝1时，Z＝T2-T1Z值：为D值降低一个对数值所需升高温度数，即灭菌时间降低到原来1/10时所需升高温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%微生物所需要提升温度。在不一样温度下对特定微生物在特定介质或环境中求得D值后，再计算Z值。Z值通常在湿热灭菌时取10℃，在干热灭菌时取20℃。液体灭菌制剂第13页4、F值与F0值

F(或F0)值可作用验证灭菌可靠性参数。

(1)F值F为在一定温度(T)，给定Z值所产生干热灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生灭菌效果相同时，T0温度下所相当时间(equivalenttime)，以分为单位。即整个灭菌过程效果相当于T0温度下F时间灭菌效果。数学表示式：F=t10(T-T0)/Z

t是测量被灭菌物温度时间间隔，普通为0.5-1min，T是每个时间间隔t所测量被灭菌物温度，T0是参比温度。干热灭菌中，Z常取20℃，T0取170℃。液体灭菌制剂第14页F0值

F0值为在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生湿热灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生灭菌效果相同时所相当时间(min)。

物理F0=t10(T-121)/Z即F0是将灭菌过程（升温、恒温、冷却）中各种灭菌温度使微生物致死效力转换为灭菌物品完全暴露于121℃使微生物致死效力。

生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)

Nt为灭菌后预计到达微生物残余数，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，当Nt为10-6时(原有菌数百万分之一)，可认为灭菌效果较可靠。液体灭菌制剂第15页F0值计算对于验证灭菌效果极为有用，当产品以121℃湿热灭菌时，灭菌器内温度虽能快速升到121℃，而被灭菌物品内部则不然，因为包装材料性能及其它原因影响而使升温度各异，而F0将伴随产品温度(T)改变而呈指数改变，故温度即使很小差异(如0.1-1)将对F0值产生显著影响。同时要求测定灭菌物品内实际温度，故用F0来监测灭菌效果有主要意义。因为F0是将不一样灭菌温度折算到相当于121℃湿热灭菌时效力，故F0值可作为灭菌过程比较参数。液体灭菌制剂第16页影响F0值原因：

①容器大小、形状及热穿透性等。

②灭菌产品溶液性质、填充量等。③容器在灭菌器中数量及分布等。测定F0值应注意：①先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1热电偶，并对热电偶进行校验。②灭菌时应将热电偶探针置于被测物内部，经灭菌器通向柜外湿度统计仪，有些灭菌统计仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。液体灭菌制剂第17页为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：①依据F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽可能降低微生物污染，应采取各种办法使每个容器含菌数控制在10以下。②其次计算F0时，应适当考虑增加安全原因，普通增加50％，如要求F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。

液体灭菌制剂第18页（一）物理灭菌技术干热灭菌法干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌方法。(1)干热灭菌条件：普通要求为135-145℃，3-5h；160-170℃，2-4h；180-200℃，0.5-1h（从灭菌物品全到达特定温度后开始计时）。(2)适用范围：耐高温玻璃和金属制品以及不允许湿气透油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温粉末化学药品等灭菌。(3)缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，因为灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。液体灭菌制剂第19页火焰灭菌法：指用火焰直接灼烧灭菌方法。适用范围：此法灭菌快速、可靠、简便，适合用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)物品与用具，不适合于药品。高速风灭菌法：应用风速为30-80m/s，风温度高为190℃。2ml安瓿注射液应用此法灭菌（因为降低了安瓿周围滞流层厚度，能于短时间内使安瓿内液体快速升至高温，展现显著灭菌效果）。液体灭菌制剂第20页湿热灭菌法定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌方法。优点：因为蒸气比热大，穿透力强，轻易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛一个灭菌方法。类别：包含热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法，依据药品性质进行选取适当方法。液体灭菌制剂第21页热压灭菌法定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物方法。本法普通公认为最可靠湿热灭菌法。灭菌条件：热压灭菌所需温度及与温度相当压力及时间以下（湿热灭菌普通要求F0＝1－12分）：1)115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。适用范围：耐高温和耐高压蒸气全部药品制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。液体灭菌制剂第22页流通蒸气灭菌法定义：指在常压下，采取100℃流通蒸气加热杀灭微生物方法。灭菌条件：常压下（1.0atm），100℃流通蒸气，时间30-60min。适用范围：用于消毒及不耐高热制剂灭菌。

缺点：不能确保杀灭全部芽孢，如破伤风等厌气性菌芽孢，是非可靠灭菌法。制备过程中要尽可能防止污染，这点必须充分注意。当前我国药厂生产注射剂，尤其是1-2ml注射剂及不耐高热品种，可考虑采取这种灭菌法。液体灭菌制剂第23页煮沸灭菌法定义：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌方法。灭菌条件：沸水，时间30-60min。适用范围：惯用于安瓿、注射器、注射针头等器皿消毒。缺点：此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。液体灭菌制剂第24页低温间歇灭菌法定义：指将待灭菌物置60-80℃水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，重复屡次，直至杀灭全部芽孢。适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。液体灭菌制剂第25页影响湿热灭菌原因

1)微生物种类和数量：芽孢＞繁殖体＞衰老体每个容器细菌数，控制在10个以内为宜；最初菌数愈少，到达灭菌时间愈短。整个生产过程应尽可能防止微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力争在灌封后马上菌。2)蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。液体灭菌制剂第26页3)注射液性质：注射液若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一个保护作用，能增强其抗热性，应适当提升灭菌温度或延长灭菌时间。4)介质pH：药液pH对细菌活性也有影响：普通微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之，酸性不利于微生物发育。所以，普通在生物碱盐类注射液，因pH较低，用流通蒸气灭菌即可。液体灭菌制剂第27页5)药品稳定性：灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起反应药品愈多。所以，灭菌需要考虑杀死细菌和确保药品有效性两个方面。在能到达灭菌前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。实践证实在力争防止微生物污染和严格质量控制条件下，维生素C（不稳定药品）注射液用流通蒸气灭菌15分钟是可行。液体灭菌制剂第28页6)抑菌剂添加：添加适当抑菌剂时，药液经100℃，30分钟加热，可杀死抵抗力强芽孢。惯用抑菌剂：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。注射量超出5ml注射液，添加抑箘剂必须审慎选择。供静脉(除另有要求外)或椎管注射用注射液，均不得添加抑菌剂。液体灭菌制剂第29页过滤灭菌法指采取过滤法除去微生物方法。即药品溶液经过无菌除菌过滤器，除去活或死微生物而得到不含微生物滤液。属于机械除菌方法。适用范围：适于对热不稳定药品溶液、气体、水等物品灭菌。液体灭菌制剂第30页过滤除菌滤器要求：(1)能有效除净微生物，溶液经过滤器顺畅，滤器轻易清洗，操作简便。(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，以LRV（在要求条件下，指定菌液经过滤器后截留在滤膜上孢子数对数值）表示过滤能力。孔径通常为0.22μm（每平方厘米有效过滤面积LRV大于7）或更小。(3)采取微孔滤膜滤器除菌，常选取孔径0.22μm滤膜。(4)G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在1.5μm以下，能够除去细菌，对药品不吸附，也不影响药液pH，是惯用灭菌滤器。液体灭菌制剂第31页射线灭菌法定义：采取辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢方法。（1）辐射灭菌法

定义：系采取放射性同位素素(60Co和137Cs)放射射线杀灭微生物和芽孢方法。辐射灭菌剂量普通为2.5×104Gy(戈瑞)。适用范围：适合于热敏物料和制剂，惯用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质灭菌。特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性，对一些药品(尤其是溶液型)可能产生药效降低或产生毒性物质和发烧物质等。液体灭菌制剂第32页（2）微波灭菌法定义：系采取微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生热能杀灭微生物和芽孢方法。适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料含有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料深部，表里加热一致，且含有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等。液体灭菌制剂第33页3）紫外线灭菌法定义：采取紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢方法。属于表面灭菌。灭菌条件：普通用于灭菌紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强是波长为254nm紫外线。适用范围：适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水灭菌；不适合于药液灭菌及固体物料深部灭菌。液体灭菌制剂第34页注射用水生产液体灭菌制剂第35页制药用水生产《中国药典》中收载制药用水指纯化水，注射用水及灭菌注射用水。工业上，纯水按含盐量大小分为：精脱盐水、纯水及高纯水。脱盐水由电渗析和反渗透直接制取（25C时电导率2-50uS/cm）纯水（去离子水）将水中绝大部分强电解质及硅酸等弱电解质（25C时电导率0.1-1uS/cm）高纯水水中电解质几乎全部去除，水中不溶解胶体、微生物、微粒、溶解气体降低至很低程度（25C时电阻率为10MΩ.cm液体灭菌制剂第36页饮用水口服制剂瓶子初洗，制备纯化水水源，中药材清洗，提取用水纯化水去离子水口服制剂配料、洗瓶注射剂、无菌制剂瓶子初洗非无菌原料药精制制备注射用水水源蒸馏水溶媒，口服、外用药配料，无菌原料药精制，制备注射用水水源注射用水注射剂、无菌冲洗剂配料，注射剂、无菌冲洗剂洗瓶，无菌原料药精制水质需定时检测：饮用水每个月检验部分项目一次，纯化水每2h取样检验部分项目注射用水最少每七天全方面检验一次液体灭菌制剂第37页GMP对制药用水制备装置要求

结构设计应简单、可靠、拆装简便。设计尽可能采取标准化、通用化、系统化零部件设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，轻易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，预防生锈。设备外面防止用油漆，以防剥落。制备纯化水设备应采取低碳不锈钢或其它经验证不污染水质材料。制备纯化水设备应定时清洗，并对清洗效果验证。注射用水接触材料必须是优质低碳不锈钢

液体灭菌制剂第38页制药用水生产方法纯化水：预处理＋电渗析＋离子交换法预处理＋反渗透＋离子交换法预处理＋二级反渗透清洗水：纯化水利用超滤、臭氧、紫外线等工序消毒灭菌实现注射用水：纯化水＋蒸馏水机纯化水＋超滤液体灭菌制剂第39页制药用水生产方法（一）液体灭菌制剂第40页制药用水生产方法（二）液体灭菌制剂第41页原水预处理注射用水生产液体灭菌制剂第42页水质预处理多介质过滤器：利用一个或几个过滤介质，在一定压力下把浊度较高水经过一定厚度粒状或非粒材料，从而有效除去悬浮杂质使水澄清过程，惯用滤料有石英砂，无烟煤，锰砂等，液体灭菌制剂第43页水质预处理活性炭过滤器在水质预处理系统中，活性炭过滤器能够吸附前级过滤中无法去除余氯以预防后级反渗透膜受其氧化降解，同时还吸附从前级泄漏过来小分子有机物等污染性物质，对水中异味、胶体及色素、重金属离子等有较显著吸附去除作用，还含有降低COD作用。

液体灭菌制剂第44页水质预处理水软化器应用离子交换技术，经过树脂上功效离子与水中钙、镁离子进行交换，从而吸附水中多出钙、镁离子，到达去除水垢（碳酸钙或碳酸镁）目标。水软化器树脂再生是用氯化钠和水稀溶液进行。液体灭菌制剂第45页水质预处理精密过滤器过滤精度普通为5um。用于截留一切粒径大于5um物质，以满足电渗析及反渗透进水需要。液体灭菌制剂第46页原水预处理注射用水生产液体灭菌制剂第47页反渗透装置基本原理：当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水经过而阻止盐经过，此时膜纯水侧水会自发地经过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜盐水侧施加压力，那么水自发流动将受到抑制而减慢，当施加压力到达某一数值时，水经过膜净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧压力大于渗透压力时，水流向就会逆转，此时，盐水中水将流入纯水侧，上述现象就是水反渗透（RO）处理基本原理。

液体灭菌制剂第48页螺旋式反渗透装置美国通用原子企业（GulfGeneralAtomicCo）发展了这种装置。这种螺旋式结构中间为多孔支撑材料，两边是膜“双层结构”，它末端是冲孔塑料管。双层膜边缘与多孔支撑材料密封形成一个膜袋（搜集产水），在膜袋之间再铺上一层隔网，然后沿中心管卷绕这种多层材料（膜/多孔支撑材料/膜/料液隔网），就形成了一个螺旋式反渗透组件。将卷好螺旋式组件，放入压力容器中，就成为完整螺旋式反渗透装置。

液体灭菌制剂第49页液体灭菌制剂第50页螺旋式反渗透装置优点：①单位体积中膜表面积比率大②压力导管设计简单，含有扰性，安装和更换轻易，结构能够紧密放在一起。缺点：①料液含悬浮固体时不宜②料液流动路线短③压力消耗高④再循环浓缩困难。液体灭菌制剂第51页中空纤维反渗透装置美国杜邦企业和道斯化学企业提出用纯中空纤维素作为反渗透膜，制造出中空纤维式反渗透装置。这种装置类似于一端封死热交换器，其中含有外径50μm、内径25μm；装成一个圆柱形耐压容器中，或是将中空纤维弯成U形装入耐压容器中，因为这种中空纤维极细，通常能够装填几百万根。高压溶液从容器旁打进去，经过中空纤维膜外壁，从中空纤维管束另一端把渗透液搜集起来，浓缩后料液从另一端连续排掉。液体灭菌制剂第52页液体灭菌制剂第53页中空纤维反渗透装置优点：①单位体积中膜表面积比率高，所以组件能够小型化；②膜不需支撑材料，中空纤维本身能够受压而不破裂。缺点：①膜表面去污困难，料液需经严格预处理；②中空纤维膜一旦损坏是无法更换。液体灭菌制剂第54页电渗析装置电渗析是在直流电场作用下，以电位差为推进力，利用阴、阳离子交换膜对溶液中阴、阳离子选择透过性(即阳膜只允许阳离子经过，阴膜只允许阴离子经过），而使溶液中溶质与水分离一个物理化学过程。从而实现溶液浓缩、淡化、精制和提纯一个膜过程。液体灭菌制剂第55页++++++阳极－－－－－－阴极Cl-Na＋阳膜阳极室Cl-Cl-Cl-Na＋Na＋Cl-Na＋Na＋Cl-Cl-Na＋Na＋浓缩室淡化室浓缩室阴极室阴膜阳膜阴膜液体灭菌制剂第56页液体灭菌制剂第57页液体灭菌制剂第58页离子交换装置借助于固体离子交换剂中离子与稀溶液中离子进行交换,以到达提取或去除溶液中一些离子目标,是一个属于传质分离过程单元操作。广泛采取人工合成离子交换树脂作为离子交换剂.液体灭菌制剂第59页液体灭菌制剂第60页电子混床法液体灭菌制剂第61页注射用水生产工艺注射用水要求：高纯度、无菌、无热源。普通采取重蒸馏设备和反渗透法生产重蒸馏设备产量大，耗资低；但需要屡次蒸馏才能取得。反渗透法工艺简单，除盐、除热源效率高；造价高。①蒸汽→冷凝→蒸馏→冷却→注射用水

②蒸汽→冷凝→离子交换→蒸馏→冷却→注射用水

③

纯化水→微孔滤膜过滤→多效蒸馏→注射用水

④纯化水→多效蒸馏→微孔滤膜过滤→注射用水

⑤原水→反渗透器→微孔滤膜过滤→注射用水（USP）液体灭菌制剂第62页塔式蒸馏机1以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水2以蒸汽为热源改进环境3蒸汽中夹带沸腾泡沫和大部分雾滴使其回流蒸发锅内4在搜集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）排出器

蒸发冷凝出水液体灭菌制剂第63页气压式蒸馏水机采取热泵蒸发原理，蒸发与冷凝共用一个换热器，不需冷却水，使用蒸汽只要达0.1MPa即可，节汽90%以上，整机可实现全自动控制。

2～3kg/cm2压力

热交换蒸发压缩冷凝液体灭菌制剂第64页热原存在于水以及蒸汽和水混合液滴中，液滴和蒸汽粒子质量之比相差若干几何级数。带有液滴湿蒸汽在高速旋转下液滴和蒸汽微粒加速分离，从而到达完成蒸汽中热原分离。性能取决于加热蒸汽压力和效数。压力愈大则蒸馏水产量愈大，效数愈多则热能利用率愈高。

液体灭菌制剂第65页纯蒸汽发生器工业蒸汽则进入到蒸发器壳程中对管程中原料水加热到蒸发温度，原料水就转变成了蒸汽，此蒸汽在低速及分离器高度行程中经过重力作用将小液滴分离出去回到原料水中，进行重新蒸发，蒸汽就变成了纯蒸汽经过一个特殊设计洁净丝网装置后进入到分离器顶部，经过输出管路纯蒸汽进入到各个分配系统中1蒸发器2分离器3工业蒸汽4原料水5纯蒸汽6浓缩水排放7冷凝水排放蒸汽浓缩水液体灭菌制剂第66页水系统验证液体灭菌制剂第67页水系统验证设计确认安装确认操作确认性能确认水系统验证包含三个阶段：不一样阶段不一样取样频率第一阶段：2-4周，建立SOP。天天每点取样第二阶段：4周，确认SOP。同第一阶段第三阶段：1年，确认水系统运行稳定性及季节改变影响。每七天取样

液体灭菌制剂第68页因为水系统特殊性，应建立水系统监控项目，监测及测试方法源水级别水系统设计、建造：管路，材质、支路、阀门用于不一样操作水质区分 水质监测系统水纯化系统清洁和消毒SOP应包含分配管路检测标准水系统污染：内毒素、微生物、有机物、无机物清洗消毒程序和频率日常计划性维护保养重新使用前消毒剂去除和验证水系统使用中应注意问题液体灭菌制剂第69页注射剂生产

－－药液配制与精制液体灭菌制剂第70页按照水针剂生产工艺需要，其生产设备包含以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备液体灭菌制剂第71页精制原因药品生产所用原辅料以及生产过程与生产环境都可能会受到细菌污染，所以注射剂在灌装前有必要经过净化精制。高温热力法能够是菌体蛋白变性，杀死细菌，到达灭菌目标。但灭菌后细菌残留物尤其是内毒素是造成‘’热源反应“关键无菌净化工艺能够确保注射剂无菌状态。无菌净化生产注射液主要伎俩是过滤。液体灭菌制剂第72页注射液配制

配制用具选择与处理惯用装有搅拌器夹层锅配液，方便加热或冷却。配制用具材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热药液不宜选取塑料容器。配制方法：浓配法和稀配法。液体灭菌制剂第73页注意事项：

配制环境要清洁，普通并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和查对，并谨防交叉污染；对不稳定性药品应注调配次序，有时还要控制温度避光操作；对不易滤清药液可加入0.1-0.3%活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。液体灭菌制剂第74页过滤原理用物理方法截留微生物，病毒以及其它不溶物，确保药液组成和化学性质不变。滤器按截留能力分为粗滤及精滤。粗滤器包含砂滤棒，板框压滤器等精滤器包含垂熔玻璃滤器，微孔滤膜，超滤膜滤器。液体灭菌制剂第75页砂滤棒硅藻土滤棒－－主要成份二氧化硅，氧化铝。依据自然滤速分为粗号（500mL/min），中号（500-300mL/min）及细号（<300mL/min）适合用于粘度高，浓度大滤液。多孔素瓷滤棒由白陶土烧结成，质地致密，滤速慢，适合用于低粘度液体过滤。砂滤棒价格廉价，滤速快，但易脱沙，对药液吸附强，吸留药液多，难于清洗，还可能改变药液pH值。液体灭菌制剂第76页微孔滤膜滤器微孔滤膜由高分子材料制成薄膜过滤介质，膜上孔径从0.025-14um，孔径小，都有，截留能力强；质地轻薄；药液经过阻力小，滤速快；不影响药液pH；滤膜吸附性小；用后弃去，不会产生交叉污染。但轻易堵塞。分为水相过滤膜和有机相过滤膜用于精滤和末端滤过1、硅胶圈；2、滤膜；3、滤网托板；4、进液嘴；5、排气嘴；6、上滤盖；7、联接螺栓；8、下滤盖；9、出液嘴；10、硅胶圈液体灭菌制剂第77页板框过滤器由交替排列滤板和滤框组成一组滤室。滤板表面有沟槽，其凸出部位用以支撑滤布。滤框和滤板边角上有通孔，组装后组成完整通道，能通入悬浮液、洗涤水和引出滤液。药液用泵送入滤机每个密闭滤室，在工作压力作用下，滤液透过滤膜或其它滤材，经出液口排出，滤渣则留在框内形成滤饼，从而到达固液分离目标。特点：抗腐蚀，经久耐用。全部密封部件均采取硅橡胶密封圈，耐高温、无毒、无渗漏、密封性能好采取快装式连接，拆卸清洗方便

液体灭菌制剂第78页垂熔玻璃过滤器由硬质玻璃粉烧结成，按孔径分为1-6号垂熔玻璃滤器主要用于注射剂精滤或膜滤前预滤用。普通3号多用于常压过滤，4号用于加压或减压过滤，6号作除菌过滤性质稳定，除强酸与氢氟酸外，普通不受药液影响，不改变药液pH；过滤时不掉渣，吸附性低；滤器可热压灭菌和用于加压过滤；但价格贵，质脆易破碎，滤后处理也较麻烦。液体灭菌制剂第79页聚乙烯（PE）管过滤器由低压超高分子量聚乙烯材料制成,其过滤原理为表面和深层过滤,过滤管能够重复再生,长久使用。药液经泵加压后送入过滤器,从滤管外表面渗过滤管上微孔,经集液管盒流出。药液中固体颗粒被截留在滤管外表面,形成滤饼,伴随运行时间增加,滤饼随之增厚,流量降低,压差越来越大。待过滤器进出口压差超出0.2MPa,应进行反吹脱渣工作耐磨损，耐冲击，机械强度好，不易脱粒，不易破损，耐酸碱，耐有机溶剂，无毒，无味液体灭菌制剂第80页联合过滤设备－减压过滤液体灭菌制剂第81页联合过滤设备－加压过滤液体灭菌制剂第82页配液系统

配液流程图:

微孔滤膜砂滤器输送泵盛料桶配料桶配料桶注射用水注射用水液体灭菌制剂第83页按照水针剂生产工艺需要，其生产设备包含以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备液体灭菌制剂第84页一、安瓿

我国当前水针剂生产所使用容器均为安瓿。新国家标准GB2637－1995要求水针剂使用安瓿一律为曲颈易折安瓿（以下简称易折安瓿）硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性注射剂)；含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)；含锆玻璃(含有更高化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检验药液澄明度。对需遮光药品水针剂，采取棕色玻璃制造安瓿。液体灭菌制剂第85页易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿二种。色环易折安瓿是将一个膨胀系数高于安瓶玻璃二倍低熔点粉末熔固在安瓿颈部成环状，冷却后因为两种玻璃膨胀系数不一样，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即平整断裂，不易产生玻璃碎屑和微粒。点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻痕安瓿，在刻痕上方中心标有直径为2mm色点，折断时，施力于刻痕中间后面，折断后，断面应平整。安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染室内，贮存期不宜超出12个月。液体灭菌制剂第86页安瓿检验物理检验：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检验：耐酸、碱性和中性检验。装药试验：安瓿与药液相容性。

安瓿切割和圆口液体灭菌制剂第87页易折安瓿规格尺寸液体灭菌制剂第88页安瓿洗涤普通用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差用0.5%醋酸水溶液。安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。液体灭菌制剂第89页二、安瓿洗涤设备

1、喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统三部分组成，如图所表示。图7—3安瓿喷淋机1．链带；2．水箱；3．尼龙网；4．多孔喷头；5．安瓿盘；6.链轮洗瓶时，盛满安瓿铝盘由传送带进入箱体内，接收多孔喷头去离子水或蒸馏水喷淋同时安瓿内部也灌满水。液体灭菌制剂第90页安瓿甩水机主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架。电机及传动机件组成。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。图7—4安瓿甩水机安瓿；2．固定杆；3．铝盘；4．离心架框；5．丝网罩盘；6．刹车踏板；7．电机；8．机架；9．外壳；10．皮带；11．出水口液体灭菌制剂第91页喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。趁热将蒸煮后安瓿送入甩水机。喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此重复洗涤2～3次即可到达清洗要求。喷淋机蒸煮消毒甩水机安瓿喷淋式洗瓶机组生产效率较高，5ml以下小安瓿洗涤效果好。缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。另外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。液体灭菌制剂第92页超声波安瓿洗涤机液体灭菌制剂第93页超声波安瓿洗瓶机

原理：浸没在清洗液中安瓿在超声波发生器作用下，使安瓿与液体接触界面处于猛烈超声振动状态时所产生一个“空化”作用，将安瓿内外表面污垢冲击剥落，从而到达清洗目标。“空化”是指在超声波作用下，在液体内部所产生无数微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、发光、发声现象。微气泡不停产生与湮灭，“空化”不息。“空化”作用所产生搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械效应大部分有利于安瓿清洗液体灭菌制剂第94页按照水针剂生产工艺需要，其生产设备包含以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备液体灭菌制剂第95页普通置于120-140℃干燥；

180℃,1.5h干热灭菌。大生产中多采取隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。液体灭菌制剂第96页三、灭菌隧道烘箱

1．中效过滤器；2．风机；3．高效过滤器；4．隔热层；5．电热石英管；6．水平网带；7．排风隧道加热分三段：预热段、灭菌段及降温段，内安瓶由室温升至100℃左右，大部分水分在这里蒸发，灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达300～450℃，残余水分深入蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区是由高温降至100℃左右，是形成垂直气流空气幕，一则确保隧道进、出口与外部污染隔离；二则保证出口处安瓶冷却降温。外部空气经风机前后两级过滤到达一百级净化气要求。经过风机无级调速来保持气流速度在0.35～0.6m/s。液体灭菌制剂第97页按照水针剂生产工艺需要，其生产设备包含以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备液体灭菌制剂第98页安瓿灌封设备

将过滤洁净药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理安瓿内，并加以封口过程称为灌封对于易氧化药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部空气。当前国内药厂所采取安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：1～2ml安瓿灌封机、5～10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。现以应用最多LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。液体灭菌制剂第99页LAG-2型安瓿拉丝灌封机主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。送瓶机构灌装机构封口机构液体灭菌制剂第100页1、送瓶机构

移瓶齿板完成托瓶、移瓶、放瓶。

图7—8LAG—2安瓿拉丝灌封机送瓶机构结构示意图1．进瓶斗；2．安瓿；3．固定齿板；4．出瓶斗；5．偏心轴；6．移瓶齿板；7．梅花盘液体灭菌制剂第101页2、灌装机构

该灌装机构执行动作由三个分支机构组成。

凸轮一杠杆机构注射灌液机构缺瓶止灌机构液体灭菌制剂第102页1．拉丝钳；2．喷嘴；3安瓿；4．压瓶滚轮；5．摆杆；6．压瓶凸轮；7．拉簧；8．蜗轮蜗杆箱；9．钳座；10．凸轮；11．气阀

拉丝加热压瓶①安瓿抵达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕本身轴线转动；②高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头；③当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。注意：拉丝钳启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气混合气体燃烧而得，火焰温度约14000C左右。液体灭菌制剂第103页安瓿灌封过程中常见问题及其处理办法

1）冲液和束液

冲液是指在灌注药液过程中，药液从安瓿内冲溅到瓶颈上方或冲出瓶外。束液是指在灌注药液结束时，因灌注系统“束液”不好，针尖上留有剩下液滴。冲液和束液产生原因不一样，都会造成药液浪费和污染、灌封容量不准、封口焦头、封口不良、瓶口破裂等弊端。液体灭菌制剂第104页处理冲液办法主要有：①将注液针头出口端制成三角形开口；②调整注液针头进人安瓿位置使其恰到好处；③改进提供针头托架运动凸轮轮廓设计，使针头吸液和注液行程加长而非注液时空行程缩短，从而使针头出液先急后缓，减缓冲液。处理束液办法主要有：①改进灌液凸轮轮廓设计，使其在注液结束时返回行程缩短，速度快；②设计使用毛细孔单向玻璃阀，使针筒在注液结束后对针筒内药液有倒吸作用；③在贮液瓶和针筒连接导管上加夹一只螺丝夹，靠乳胶导管弹性作用控制束液。液体灭菌制剂第105页2）常见封口问题1

①焦头

产生焦头主要原因是：灌注太猛，药液溅到安瓿内壁；针头回药慢，针头挂有液滴且针头不正，针头碰安瓿内壁；瓶口粗细不匀，碰到针头；灌注与针头行程未配合好；针头升降不灵；火焰进人安瓿瓶内等。处理焦头主要办法：调换针筒或针头；选取合格安瓿；调整修理针头升降机构；强化操作规范。②泡头

产生泡头主要原因是：火焰太大而药液挥发；预热火头太高；主火头摆动角度不妥；安瓿压脚未压妥，使瓶子上爬；钳子太低造成钳去玻璃太多。处理泡头主要办法：调小火焰；钳子调高；适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1-20间。

液体灭菌制剂第106页常见封口问题2③平头

产生平头（亦称瘪头）主要原因是：瓶口有水迹或药迹，拉丝后因瓶口液体挥发，压力降低，外界压力大而瓶口倒吸形成平头。处理平头主要办法：调整针头位置和大小，不使药液外冲；调整退火火焰，不使已圆口瓶口重熔。④尖头

产生尖头主要原因是：预热火焰、加热火焰太大，使拉丝时丝头过长；火焰喷嘴离瓶口过远，使加热温度太低；压缩空气压力太大，造成火力过急，以致温度低于玻璃软化点。

处理尖头主要办法：调小煤气量；调整中层火头，对准瓶口离瓶3～4mm；调小空气量。液体灭菌制剂第107页封口火焰调整是封口好坏首要条件。封口温度普通在14000C，由煤气和氧气压力控制，煤气压力＞0.98KPa，氧气压力为0.02-0.05MPa。火焰头部与安瓿瓶颈最正确距离为10mm，生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后，再移入拉丝火焰熔化拉丝。液体灭菌制剂第108页安瓿洗烘灌封联动机组

联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿以洗涤、烘干灭菌、灌封于一体，设备紧凑、生产能力高、符合GMP要求、产品质量高等优点。

联动机组工艺流程为：安瓿上料——喷淋水——超声波洗涤——第一次冲循环水——第二次冲循环水——压缩空气吹干——冲注射用水——三次吹压缩空气——预热——高温灭菌——冷却——螺杆分离进瓶——前充气——灌药——后充气——预热——拉丝封口——计数——出成品。液体灭菌制剂第109页安瓿洗烘灌封整机结构示意图液体灭菌制剂第110页液体灭菌制剂第111页按照水针剂生产工艺需要，其生产设备包含以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备液体灭菌制剂第112页热压灭菌法定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物方法。本法普通公认为最可靠湿热灭菌法。灭菌条件：热压灭菌所需温度及与温度相当压力及时间以下（湿热灭菌普通要求F0＝1－12分）：1)115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。适用范围：耐高温和耐高压蒸气全部药品制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。液体灭菌制剂第113页热压灭菌器：1）设备特点：热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸汽加热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气加热系统（需干燥处理灭菌物品）、纯蒸汽系统、压力控制系统和温度控制系统、计算机控制系统等组成。2）惯用种类：手提式热压灭菌器卧式热压灭菌柜液体灭菌制剂第114页灭菌操作：夹套通入普通蒸汽预热加压→放置待灭菌物品→抽尽空气→通入纯饱和蒸汽→灭菌一定时间→停顿通气排气减压→冷却→检漏液体灭菌制剂第115页该灭菌柜有三个功效：高温灭菌

色水检漏：灭菌后热安瓿碰到有色冷水后，瓶内产生真空，若安瓿封口不好，色水便进入安瓿内，便于检验剔除。色水进入用真空气吸法或水泵压送法。

冲洗色迹液体灭菌制剂第116页热压灭菌器使用时应注意问题：

(1)应先进行灭菌条件试验，确保灭菌效果。考虑灭菌器结构、被灭菌物体积、数量、排布对灭菌效果影响，确定灭菌条件。(2)必须将灭菌器内空气排出。附有真空装置，在通入蒸气前将室内空气抽出：①确保通入是饱和蒸气灭菌；②可加紧预热过程，缩短灭菌时间；③有效地将多孔性物质中空气驱除，有利于水蒸气穿透，同时灭菌器内温度均匀。液体灭菌制剂第117页(3)灭菌时间必须由全部药液温度到达所要求温度时算起，压力应与要求压力一致。温度：采取灭菌温度和时间自动控制统计装置；使用温度指示剂如化学药品指示剂或生物性指示剂压力：压力表指示与要求压力不一致，则有可能空气没有排尽，也可能压力表失灵，也可能不是饱和蒸气，应找出原因，加以处理。(4)灭菌完成后，停顿加热，减压至零后，放出柜内蒸气，使柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10－15分钟，再全部打开。这么可防止内外压力差太大而使物品冲出锅外和使玻璃瓶炸裂（必须注意，以免发生工伤事故）。为了缩短灭菌周期，也有对灭菌器内盛有溶液容器喷雾水冷却，以加速冷却。液体灭菌制剂第118页质检普通质量要求1、无菌：不得含有任何活微生物和芽孢。

2、无热原：鲎试剂法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可见浑浊或异物。4、安全性：不引发对组织刺激性和发生毒性反应。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH:4-9。7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。8、降压物质：符合要求，确保用药安全。在注射液生产过程中经常碰到问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。液体灭菌制剂第119页注射液装量

灌注射液时，适当增加装量，以确保注射用量不少于标示量。除另有要求外，供屡次用量注射液，每一容器装量不得超出10次注射量，增加装量应能确保每次注射用量。注射用无菌粉末装量差异除另有要求外，注射用无菌粉末装量差异程度，应符合以下要求:平均数量装量差异程度平均装量装量差异程度0.05g以下或0.05g±15%0.15g以上~0.5g±7％

0.05g以上~0.15g±10%0.5g以上

±5％

液体灭菌制剂第120页装量检验法：

注射液标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支，10ml上者供试品2支；

开启时注意防止损失，将内容物分别用干燥注射器抽尽，在室温下检视；

测定油溶液或混悬液装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。

每支注射液装量均不得少于其标示量。液体灭菌制剂第121页装量检验法详细操作过程：

取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意防止玻璃屑等异物落入容器中，分别快速精密称定，倾出内容，求出每1瓶(支)装量与平均装量。每1瓶(支)中量与平均相比较，应符合上表要求。如有1瓶(支)不符合，应另取10瓶(支)复试，均应符合要求。液体灭菌制剂第122页无菌检验法药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方能使用。灭菌效果，应以杀死芽孢为标准(细菌芽孢含有较强抗热力，不易杀死)。法定无菌检验法：包含试管接种法和薄膜过滤法。薄膜过滤法用于无菌检验突出优点：可滤过较大量样品，可滤除抑菌性物质，滤过后薄膜，即可直接接种于培养基管中，或直接用显微镜观察，故此法灵敏度高，不易产生假阴性结果，检测次数降低，节约培养基，操作比较简单。液体灭菌制剂第123页按照水针剂生产工艺需要，其生产设备包含以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备液体灭菌制剂第124页澄明度检验检验装置(1)光源：采取24英寸青光日光灯。灯管直径3.8cm；20瓦。(2)式样：采取伞棚式装置，两面用。(3)背景：用不反光黑色绒布，在背部面侧1/3处和底部为不反光白色(供检有色物质)。(4)距离：光源至检品距离约为20cm。检品至人眼距离为20-25cm。中小型水针剂抽样200支，需要复验者，应另行加倍抽样，进行检验，如有困难，抽样数量可减半进行。大型输液抽样20瓶，如需复验，则另抽40瓶。除特殊要求品种外，未有异物或仅带微量白点者作合格论（不合格总支数未超出检验总支数5%）。不合格总支数不得超出检品总支数7.5%，如检验结果超出要求时，则加倍抽样复验，复验结果不超出要求时，仍按合格判断。缺点：劳动强度大；检出效果差异较大。

液体灭菌制剂第125页光电检测作用原理普通均是采取将待测安瓿高速旋转随即突然停顿方法，经过光电系统将动态异物和静止干扰物加以区分，从而达检出异物目标。光电检出系统有以下二种方法：散射光法：利用安瓿内动态异物产生散射光线原理检出异物；透射光法：利用安瓿动态异物遮掩光线产生投影原理检出异物。液体灭菌制剂第126页1．输瓶盘；2.拨瓶盘；3．合格贮瓶盘；4．不合格贮瓶盘；5．顶瓶；6．转瓶；7．异物检验；8．空瓶、液量过少检验液体灭菌制剂第127页主要工作过程：异物检验：安瓿瓶停顿转动，瓶内药液仍高速运动，光源从瓶底部透射药液，检测头接收药液中异物产生散射光或投影，然后向微机输出检测信号检测原理异物检验1.光；2．处理；3．合格品与不合格品分选

液体灭菌制剂第128页安瓿异物自动检验机优点：1）检出率高，确保药品质量，不受人为原因干扰。2）漏检、误检少。3）机械化操作，降低工人劳动强度。4）灵敏度指数可调，检出异物粒径可预先设置。液体灭菌制剂第129页按照水针剂生产工艺需要，其生产设备包含以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备液体灭菌制剂第130页2、安瓿印字机：结构示意图7-18

输送带；纸盒；3．托瓶板；4．橡胶印字轮5．字模轮；6．橡胶上墨轮；7．钢质轮8．匀墨轮9．料斗；10．拨瓶轮11．推瓶板液体灭菌制剂第131页安瓿印字包装设备

总过程：图j5-34印包生产线流程图1、储盒输送带；2、输送带；3、开盒区；4、安瓿印字理放区；5、放说明书；6、关盖区；7、贴签区；8、捆扎区液体灭菌制剂第132页1、开盒机图7—17安瓿开盒机结构示意图输送带光电管推盒板空纸盒翻盒爪弹簧片翻盒杆液体灭菌制剂第133页3、贴签机图7—19安瓿贴签机结构示意图1.纸盒；2．推板；3．挡盒板；4．匀浆搅拌机构；5．粘结剂料桶；6．上浆滚筒；7．真空吸头；8．标签架；9．标签纸；10．压辊液体灭菌制剂第134页年产2亿支小针生产线传递灌装间灭菌烘房灯检印字外包储瓶安瓿初洗检验洁具配液液体灭菌制剂第135页某药业水针生产线厕所门厅换鞋一更一更二更二更外清储料调炭外清储料调炭配液灌封灭菌检漏中转凉瓶灯检化验三更工具清洗三更灌封凉瓶灭菌检漏中转灯检烘热备瓶理瓶粗洗精洗烘干印字包装印字包装烘热烘干配液男更女更液体灭菌制剂第136页粉针剂生产液体灭菌制剂第137页粉针剂生产流程容器预处理粉针剂生产西林瓶扎盖内包装液体灭菌制剂第138页容器圆通形粉针玻璃安剖(20ml),瓶部压有一道沟槽，方便使用时锯开。以禁止使用这些容器进行生产。一个是带有胶塞小瓶，又称西林瓶。现在粉针剂生产大都使用西林瓶。液体灭菌制剂第139页瓶子清洗后需用纯水冲洗,最终一次用孔径为0.45um滤膜滤过注射用水冲洗,在4小时内采取电烘箱180℃干热灭菌15小时或隧道烘箱350℃灭菌5分钟以上。洁净瓶子在存放和传送时,应有预防污染办法。灭菌后瓶子和胶塞应在24小时内使用,如己超出则必须重新洗涤液体灭菌制剂第140页洗瓶超声波洗瓶

先用超声波预洗，再用过滤蒸馏水洗洁净。按清洗玻璃瓶传动装置传送方式分类分为水平传动型和行列式传动型。液体灭菌制剂第141页洗瓶刷洗毛刷洗瓶机经过设备上设置毛刷，去除瓶壁上杂物，实现清洗目标。先用毛刷刷洗，再用过滤蒸馏水冲洗洁净。气水洗瓶用0.4MPa水和0.4MPa压缩空气屡次冲洗.液体灭菌制剂第142页液体灭菌制剂第143页西林瓶干燥设备灭菌干燥设备型式惯用有两种，一个是柜式，另一个是隧道式。小批量生产：电热干燥箱180℃进行干燥和灭菌。大批量生产：常使用隧道烘干机，对西林瓶进行连接干燥和灭菌。液体灭菌制剂第144页西林瓶干燥设备液体灭菌制剂第145页胶塞、铝盖处理胶塞：0.3％盐酸溶液煮沸5~15min→过滤后自来水冲洗至中性(约需1~2h)→过滤后蒸馏水漂洗二次→甲基硅油硅化100℃，60min→电热干燥灭菌120℃，3h→冷却至室温20℃.铝盖：洗涤剂洗涤→去离子水冲洗→电热干燥灭菌120℃，1h→冷却备用。液体灭菌制剂第146页粉针剂生产流程容器预处理粉针剂生产西林瓶扎盖内包装液体灭菌制剂第147页注射用无菌分装产品工艺流程无菌粉末→分装→加塞→压盖→检验→印字包装洗瓶→灭菌液体灭菌制剂第148页注射用无菌分装产品是在无菌条件下采取重结晶法或喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作。将精制无菌粉末，在无菌条件下直接进行分装。分装必须在无菌室内进行，局部100级。青霉素分装车间不得与其它抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。液体灭菌制剂第149页分装原理——螺杆分装机是按螺杆螺旋槽容积进行计量，利用螺杆间歇旋转将药品装入容器内到达定量分装目标。药品流动性、比容、颗粒大小和均匀度都直接影响计量准确性。适应各种药粉分装，主要用于流动性很好抗生素等粉针剂。螺杆分装机装量范围大，调整装量时，可经过更换分装螺杆进行粗调，调整螺杆转数进行细调螺杆分装机结构简单、无需复杂附加装置、原料损耗小。液体灭菌制剂第150页生产工艺流程准备玻璃瓶、胶塞、药粉→装粉→盖胶塞→轧铝盖→贴签。装粉是粉针剂生产关键工序；

分装后及时盖塞是预防药品再污染最好办法

→装粉与盖塞都是在同一装置上先后进行。

轧盖是预防橡胶塞绷弹必要伎俩，但为了防止铝盖金属屑污染药品，轧盖都是与装粉、盖塞工序分开进行，甚至不在同室进行。对于能耐热品种如青霉素，普通可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。

液体灭菌制剂第151页螺旋杆分装机1-贮瓶盘；2-进瓶转盘；3-弧形拔杆；4-进瓶轨道；5-行程开关；

6-主工作盘；7-出瓶拨板；8-出瓶轨道；9-盖塞位；10-分装位液体灭菌制剂第152页1-机架；2-传动系统；3-进瓶装置；4-控制系统；5-喂送料装置6-分装机构；7-理益塞装置；8-主工作盘部件；9-出瓶机构液体灭菌制剂第153页常见问题及处理方法装量差异物料流动性差造成，原因包含物料含水量、吸潮性、药品晶态和粒度、比容及机械设备性能等；控制含水量改进粉末形状药粉受污染无菌操作不慎造成。采取层流净化装置。吸潮现象－控制湿度胶塞透气性和铝盖松动造成。选择性能好胶塞，轧盖后封蜡，预防水气透入。澄明度－控制生产环境污染机会增加造成。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。

液体灭菌制剂第154页冷冻干燥技术一)概述冷冻干燥(freezedrying）亦称升华干燥。(二)冷冻干燥原理及曲线1、冷冻干燥原理当压力低于4.597mmHg时，不论温度怎样改变，水只有以固态或气固存在。液体灭菌制剂第155页

2、冷冻干燥曲线及其分析冷冻干燥过程：药液装瓶或盘预冻第一阶段加热干燥第二阶段加热再干燥加塞封口液体灭菌制剂第156页冷冻干燥制品优点制备中污染机会少，产品中微粉杂质少污染机会少，产品中微粉杂质少含水量低，在真空中进行，不易氧化所得产品质地疏松，加水后快速溶解可防止药品因高热而分解变质液体灭菌制剂第157页冷冻干燥制品缺点1溶剂不能随意选择2一些产品重新配制成溶液易出现混浊3需特殊设备成本较高液体灭菌制剂第158页液体灭菌制剂第159页注射用冷冻干燥制品工艺流程

配溶液→测定产品共熔点→预冻→抽真空→升温干燥→再干燥→制品出箱与化霜→制品

液体灭菌制剂第160页测定产品共熔点新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutecticpoint)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以确保冷冻干燥顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时温度。测定低共熔点方法有热分析法和电阻法，热分析法经过绘制步冷曲线就可求出。液体灭菌制剂第161页(1)预冻：恒压降温过程，预冻温度应低于产品共熔点以下10-20℃。预冻方法有速冻法和慢冻法：速冻法：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这么急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。慢冻法：形成结晶粗，但有利于提升冻干效率。实际工作中应依据情况选取。预冻时间普通2～3小时，有些品种需要更长时间。预冻一定要完全，不然减压时可能产生沸腾冲瓶现象。液体灭菌制剂第162页(2)升华干燥：恒温减压过程→恒压升温过程

①一次升华法适合用于共熔点为-10～-20℃，且溶液粘度不大制品，装量厚度在10～15mm情况。详细方法以下：先将处理好制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，开启真空泵，经过搁置板下加热系统缓缓加温，温度逐步升高至约-20℃，药液中水分就可升华，最终可基本除尽，然后转入再干燥阶段。液体灭菌制剂第163页②重复冷冻升华法

只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间重复升降预冻。适合用于结构较复杂、稠度大或熔点低制品，如蜂蜜、蜂王浆等。某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右。然后将制品升温如此重复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干产品。液体灭菌制剂第164页再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余水，需要深入干燥。再干燥温度，依据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。液体灭菌制剂第165页液体灭菌制剂第166页液体灭菌