还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防专家讲座

5a还原酶抑制剂与前列腺癌化学预防四川大学华西医院曾浩还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第1页[Jamel,etal.]还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第2页1996-年华西医院前列腺癌诊疗及治疗人数情况一览还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第3页预防前列腺癌定义一级预防针对普通人群前列腺癌预防二级预防针对高危人群前列腺癌预防三级预防针对已患有其它实体肿瘤人群前列腺癌预防还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第4页？为何需要预防前列腺癌？还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第5页20年还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第6页早期筛查前列腺癌主要性受到了质疑和挑战Pca检出率筛查组对照组PLCOtrial2820/38343(7.3%)2322/38350(6.1%)ERSPCtrial5990/73048(8.2%)4307/89729(4.8%)[Andriole,etal.NEnglJMed,][Schroder,etal.NEnglJMed,]前列腺癌过分诊疗和治疗超出70%低危前列腺癌患者接收根治性治疗，仅5%患者接收观察等候治疗[Barocas,etal.JUrol,]8.4%患者治疗后发生尿失禁，42%患者性功效障碍[Sanda,etal.NEnglJMed,]还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第7页前列腺癌预防治疗策略还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第8页Stephenson,etal.UrolClinNAm,还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第9页

5-reductaseTestosteroneConversionofTestosteronetoDihydrotestosteroneDHTDHT学说:良性前列腺增生和前列腺癌主要病因之一男性最主要雄激素是睾酮和双氢睾酮（DHT）

5a

还原酶抑制剂预防前列腺癌可能机制还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第10页家族遗传性Ⅱ型5α还原酶缺点

SRD5A2基因变异Ⅱ型5α还原酶功效丧失DHT含量低下前列腺未发育

未见这些患者发生BPH和前列腺癌

Thigpen,etal.NEnglJMed,1992Imperato-McGinleyJ,etal.JClinEndocrinolMetab,1992还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第11页前列腺癌高发黑种人和白种人:5α还原酶活性标志物血清3,17β-雄烷二醇和雄酮葡萄糖酸水平显著升高雄激素受体基因变异：伴随前列腺癌发病风险增加雄激素(尤其DHT)是前列腺癌发生主要原因RossRK,etal.Lancet,1992BalicI,etal.JUrol,还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第12页

5-reductaseTestosteroneFinasterideEnzymeInhibitionDHT非那雄胺是选择性Ⅱ型5a还原酶抑制剂

Finasteride还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第13页缩小前列腺体积达20%-30%降低血尿发生率改进症状评分约15%提升尿流率1.3-1.6ml/s降低前列腺DHT70%~80%降低PSA50%疗效非那雄胺治疗BPH疗效评价还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第14页非那雄胺与前列腺癌预防120例行前列腺癌根治术患者接收非那雄胺治疗非那雄胺能延缓PSA升高和前列腺癌复发非那雄胺治疗12个月，这些患者PSA升高延缓了8个月；治疗24个月，其PSA升高延缓了14个月[Andriole,etal.Urology,1995]还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第15页前列腺癌预防试验ProstateCancerPreventionTrial:PCPTUpdate还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第16页PCPT介绍由美国国立癌症研究所癌症预防控制部在1993年开始进行，以确定非那雄胺在预防前列腺癌长久效果首个建立在大规模人群基础上，验证前列腺癌化学预防办法随机、双盲、抚慰剂对照研究还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第17页PCPT随机选择219个研究中心和地域18,882受试者进行研究还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第18页PCPT纳入标准健康男性，≥55岁排除前列腺癌和前列腺增生症病史直肠指检正常PSA≤3.0ng/ml还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第19页PCPT设计方案

入选18,882名男性，随机非那雄胺组9,459抚慰剂组9,423研究结束时活检研究结束时活检每3个月查DRE和PSA，共7年

DRE和PSA异常活检还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第20页非那雄胺降低癌症发生风险前列腺癌发生相对危险度降低24.8%

非那雄胺组抚慰剂组P值活检数43684692前列腺癌803(18.4%)1147(24.4%)p<0.001发觉异常(DRE或PSA)435571p<0.001试验结束时活检368576p<0.001[Thompson,etal.NEnglJMed,]还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第21页非那雄胺提升PSA敏感性PSA抚慰剂组PSA非那雄胺组特异性敏感性抚慰剂组敏感性非那雄胺组

癌vs.无癌4.11.692.7%24%37.8%Gleason>7vs.2-64.11.690.5%39.2%53%JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.98,No.16,August16,还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第22页 DRE敏感性

非那雄胺组抚慰剂组p值前列腺癌

21.3%16.7%0.013Gleason=726.1%21.7%0.25Gleason>838.3%36.4%0.86非那雄胺提升DRE敏感性还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第23页非那雄胺提升活检检出率非那雄胺组分级更准确抚慰剂组分级被低估3344提升前列腺穿刺活检敏感性高级别癌症检出还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第24页还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第25页非那雄胺可能增加高级别前列腺癌？非那雄胺组患者前列腺体积缩小28%，准确诊疗前列腺癌可能性增大；而抚慰剂组患者穿刺活检可能低估了肿瘤级别随访7年，并没有观察到非那雄胺组和抚慰剂组前列腺癌患者在生存方面存在差异去除检验偏倚后重新分析，非那雄胺组高级别前列腺癌发生较抚慰剂组减低12%没有证据表明非那雄胺存在增加高级别前列腺癌风险还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第26页PCPT结论(1)非那雄胺显著地降低男性前列腺癌发生风险天天服用非那雄胺，能够降低25％前列腺癌发生风险非那雄胺能提升PSA和DRE筛查敏感性和穿刺活检阳性检出率预防效果与患者年纪、PSA水平、前列腺体积及家族史无关还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第27页PCPT结论(2)非那雄胺能同时降低HGPIN发生风险没有证据表明非那雄胺会增加高级别前列腺癌发生非那雄胺有发生性功效障碍风险，但差异不显著非那雄胺能显著缓解LUTS症状还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第28页ReductionbyDutasterideofProstate

CancerEventstrial(REDUCE)还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第29页REDUCE纳入标准男性，年纪50-75岁入组前6个月内穿刺活检排除前列腺癌PSA介于2.5-10ng/ml前列腺体积小于80ml主要观察指标：比较Dutasteride组和抚慰剂组人群2年与4年前列腺癌发病率还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第30页REDUCE研究结果Dutasteride能显著降低男性前列腺癌发生风险（↓23%）Dutasteride并不增加高级别前列腺癌发生Dutasteride前列腺癌预防效果与患者PSA基线水平、年纪和家族史无关Dutasteride一样有造成性功效障碍风险，但同时能显著改进患者LUTS症状还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第31页5a

还原酶抑制剂预防前列腺癌优缺点

还原酶抑制剂和前列腺癌的化学预防第32页其它化学预防药品治疗现实状况增加维生素E和硒摄入不能预防前列腺癌发生SELECTtrial(n=35533)2期临床试验显示Toremifene能有效降低前列腺癌发生，3期临床正在进行增