胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专家讲座

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤gastroenteropancreaticneuroendocrineNeoplasm（GEP-NEN)南昌大学一附院肿瘤科张凌胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第1页定义●

神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞异质性肿瘤●

全部NEN都有恶性潜能，难以早期发觉–大部分NEN生长迟缓–淋巴结和肝脏是最常见转移部位●

能够产生和分泌常见激素●

最常见于消化道，约占70-75%●

非常罕见，发病率约5.25例/100,000人胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第2页199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENs发病率NENs是罕见肿瘤， 但在过去40年其发病 率不停上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000

年Annualage-adjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)9registrydata YaoJC,etal.JClinOncol.;26(18):3063–3072恶性肿瘤发病率神经内分泌肿瘤发病率SEER9SEER13SEER17神经内分泌肿瘤发病率（每100,000人）胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第3页神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学其中”类癌”占56%胰腺起源NET占30%从有症状到诊疗时间：5-10年发病高峰年纪为60-70岁(10年)5年生存率：病灶局限98%局部浸润64%82%远处转移18%胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第4页

GEP-NETs概述●

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreaticneuroendocrine Tumours，GEP-NETs)

–由起源于胚肠神经内分泌细胞一组异质性肿瘤组成 –原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺

–GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌肿瘤

胃NETsImamuraM.ThePancreas.2nded.Blackwell;Oxford,

胰腺NETsMassironiSetal.WorldJGastroenterol;14(35):5377–5384.

回肠NETsHausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer;113(10):2655–64.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol;26(18):3063–72胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第5页经过活检或手术切除取得肿瘤组织

病理学诊疗•手术标本其它肿瘤信息•HE发觉含有内分泌特征•必选检测和可选检测

TNM分期•ENETS

TNM分期系统•AJCC/UICCTNM分期系统NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊疗流程提醒NENs 临床表现基因检测

预后分层•TNM分期•分级•肿瘤类型生化检验组织学诊疗影像学KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.Aug;39(6):713-34.NANETSENETS胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第6页NANETS共识：神经内分泌肿瘤诊疗流程I.提醒NENs临床表现

•潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病(风疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化检验

•尿5-羟引跺乙酸（5H1AA），5-羟色胺（5HTP），分离间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA，NKA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶

III.基因检测

•原癌基因(RET)，希佩尔-林道综合症(VHL)，MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)

IV.肿瘤定位

•

小肠摄影，超声内镜(EUS)，计算机断层扫描(CT)，磁共振成象，[111铟-DTPA0]

奥曲肽扫描，123I間碘苄胍(123IMIBG)扫描，正电子成像术(PET)

V.组织诊疗

•CgA，突触素，Ki67，特定激素，比如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.Aug;39(6):713-34.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第7页•神经内分泌标志物免疫染色–突触素和嗜铬粒蛋白A•增殖标志物免疫染色–Ki67/MIB1I.必选项目•诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素免疫染色–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征肿瘤随访•生长抑素受体（如SSTR2）免疫染色–诊疗性/治疗性肿瘤处理•血管标志物免疫染色–血管侵犯II.可选项目ENETS共识：神经内分泌肿瘤病理学诊疗KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.;90(2):162-6.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第8页ENETS必检项目

突触素 嗜铬粒蛋白A

神经内分泌标志物免疫染色●一个突触囊泡（小清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白●在全部正常和肿瘤神经内分泌细胞中均可出现●在NEN中广泛表示●一个位于基质中大分泌颗粒（>80nm）中蛋白●与突触素不一样，在肿瘤细胞胞浆中呈不均匀表示甚至不 表示●其表示取决于细胞类型和细胞中分泌颗粒数量

–直肠NENs中常缺乏表示

–在大多数含有大量分泌颗粒分化良好NETs中呈强阳 性KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.;90(2):162-6.神经内分泌肿瘤诊疗流程胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第9页神经内分泌肿瘤诊疗流程必检项目

Ki67/MIB1

增殖标志物免疫染色●一个在细胞核中表示含有细胞周期依赖性标志物●用于区分肿瘤细胞分化增殖程度●遵照WHO分类区分：分化良好和分化差NENs●或者经过每高倍镜视野有丝分裂计数区分增殖活性ObergK,AkerströmG,RindiG,etal.AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,有丝分裂计数，10HPF1

<2 2-20 >20分级

G1 G2 G3Ki67指数，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高区域治疗评价50个视野MIBI抗体，在核标识最高区域中，500-个肿瘤细胞百分比ENETS胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第10页

病理汇报要求●

汇报最低要求应包含：标本类型肿瘤部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数神经内分泌标志物：Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求细胞类型和功效活性病理诊疗：肿瘤类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第11页Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.,.不足疾病 手术切除 肝为主导病变手术切除非胰腺NEN系统化疗

消融治疗考虑临床试验或其它研究药品

NEN治疗流程诊疗NEN

如果有症状可以考虑切除原 发灶胰腺神经内分泌NEN

靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*

转移性疾病生长抑素类似物 肝外病变胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第12页

ESMO治疗流程

GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治疗●●●●生长抑素类似物（SMS）α-干扰素联合治疗SMS+α-干扰素●●SMS+依维莫司SMS+贝伐单抗

WHO1-2Ki673～20%

化疗●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他滨SMS控制症状

WHO3Ki67>20%

化疗●

顺铂+足叶乙甙●

替莫唑胺+卡培他 滨+贝伐单抗●

SMS控制症状

靶向放疗Lu277DOTA-奥曲肽，Y90DOTATOC

试验方案Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7SMS：生长抑素类似物胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第13页●不足病变局限期治疗

手术是不足肿瘤主要治疗伎俩而且可能到达治愈，可根治性切除患者5年生存期到达80-100%。 迄今为止手术治疗也是唯一可治愈本病治疗伎俩。

不一样分期NEN预后情况分化良好NET

分化差NEC

Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.Jun20;26(18):3063-72.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第14页局限期其它治疗●

症状控制–同广泛期疾病–惯用药品

•生长抑素类似物 •质子泵抑制剂●

辅助治疗–当前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药品治疗中获 益–应该定时随访

KulkeMH,Pancreas.Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.Aug;39(6):753-66胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第15页治疗药品举例理由/注释生长抑素类似物(Category2B)奥曲肽兰瑞肽主要用于控制症状;对控制疾病进展作用有限化疗药品链脲酶素多柔比星达卡巴嗪5-FU替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)依维莫司(cat2B)细胞毒性化疗药品疗效有限联合化疗链脲酶素+多柔比星链脲酶素+多柔比星+5-FU针对肝脏治疗(Category2B)动脉栓塞栓塞化疗(射频消融,冷冻疗法,微波)可能是肝转移病灶为主患者姑息性治疗一个选择

广泛期治疗（NCCN推荐）局部无法切除疾病伴或不伴远处转移*除特殊说明外，全部证据级别为2A级NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Neuroendocrinetumors.V.1..胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第16页●

细胞毒性药品治疗对低增殖GEP-NETs肿瘤治疗价值有限●

当前惯用化疗药品有以下药品：–链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），–替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。–分化差肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙 （缓解率约40-60%），通常缓解期较短。●

1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到ORR，被FDA同意用于神经内分泌肿瘤化疗，未在中国上市。●

之后未有化疗药品同意用于神经内分泌肿瘤。Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7化疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第17页20例患者接收FOLFIRI双周方案主要观察终点：6个月无进展率胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第18页6个月无进展率80%，24个月总生存率65%，中位PFS9.1月，3~4度血液性毒性5例患者25%胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第19页胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第20页20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效13例患者（68%）取得影像学SD，3例（16%）PD,3例不能评价4例患者(21%)在>12m维持SD中位PFS9.9m，OS36.5m毒性反应主要是腹泻、疲乏卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其它药品治疗提供了理论基础胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第21页胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第22页30例患者入组卡培他滨750mg/m22/日d1~14，替莫唑胺200mg/m2d10~1428天ORR70%(21)胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第23页PFS18m2yOS92%胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第24页胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第25页胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第26页胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第27页年—年，25例患者入组一线治疗失败后PDEC取得71%客观有效及稳定率胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第28页替莫唑胺可作为PDEC二线选择胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第29页●

生长抑素类似物和α-干扰素已被证实能够有效控制因为激素产生和释放引发相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）●

这类药品用于无功效性肿瘤仍有争议，但PROMID研究提醒，生长抑素 类似物对功效性和无功效性肿瘤都有抗增殖效应●

对生长抑素类似物和α-干扰素其中一个药品耐药患者，应用生长抑 素类似物联合α-干扰素依然有效，α-干扰素能够上调生长抑素2型受 体数量。Oberg,AnnOncol.May;21Suppl5:v223-7生物治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第30页PROMID研究：长期有效奥曲肽VS抚慰剂评价奥曲肽LAR抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、抚慰剂对照Ⅲ期临床试验-年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接收了治疗(n=42奥曲肽LAR;n=43placebo）胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第31页PROMID研究：长期有效奥曲肽vs.抚慰剂

主要终点•至疾病进展时间次要终点•总生存期

•症状控制率

•生化指标缓解率

•生活质量

•不良事件RinkeAetal.JClinOncol;27:4656–4663.OctreotideLAR

30mg(n=42)every28daysPlacebo(n=43) every28days无法手术治愈分化良好转移性中肠NETs(n=85). IIIB期胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第32页PROMID研究：主要终点（至疾病进展时间）061218243036424854606672780.21.0––Placebo,(n=43)––OctreotideLAR(n=42)HR=0.34P=0.000072Median:

6.0 months0

Median:14.3months

Timesincerandomallocation(months)HR=HazardRatio RinkeAetal.JClinOncol;27:4656–4663.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第33页06121824303642485460667278PROMID研究：次要终点（总生存期）

1.0 0.8 0.6

––Placebo––OctreotideLAR HR=0.81

P=0.770.40.2 0

Timesincerandomallocation(months) RinkeAetal.JClinOncol;27:4656–4663.Patients(proportion)胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第34页PROMID研究:TTP预测原因

符合以下情况患治疗效果佳肝脏肿瘤负荷﹤10%(p﹤0.0009)

奥曲肽LAR与抚慰剂相比是否获益与以下原因无关NETs是否含有功效CgA是否升高推荐长期有效奥曲肽用于初治肝脏肿瘤负荷较低分化良好转移性中肠起源神经内分泌肿瘤患者胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第35页GEP-NEN靶向治疗抗血管生成治疗舒尼替尼贝伐单抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路替西罗莫司依维莫司胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第36页舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤历程舒尼替尼●

舒尼替尼是口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包含VEGFR-1,-2和-3,PDGFR-a和b,KIT,FLT3,CSF-1R和RET1,2非临床研究●

在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中,舒尼替尼:–减低肿瘤负荷并提升生存3–

降低内皮细胞群(抑制VEGFR)4–降低周细胞覆盖(抑制PDGFR)4I期临床试验●

舒尼替尼治疗实体瘤I期临床试验中包含4例非胰腺神经内分泌肿瘤患者,5诱导1例确认缓解和1例微效缓解/疾病稳定II期临床试验●

一项开放性，多中心研究，舒尼替尼(50mg/天4/2)治疗66例晚期胰腺NET6患者，产生16.7%PR,56.1%SD≥6月和中位TTP7.7月

1.PfizerInc.dataonfile.2.MendelDB,etal.ClinCancerRes.;9:327–37.3.PietrasK,HanahanD.JClinOncol.;23:939–52.4.YaoV,etal.EORTC-NCI-AACR,Prague,,Abstract78. 5.FaivreS,etal.JClinOncol.;24:25–35.6.KulkeMH,etal.JClinOncol.;26:3403–10.苹果酸舒尼替尼在中国还未同意用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第37页I期研究:舒尼替尼抗肿瘤活性●

计算机断层扫描(CT)显示，腹膜转移直肠神经内分泌肿瘤患者经舒尼替尼治疗后出现客观缓解（连续21周）●

抗肿瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中进行深入研究FaivreS,etal.JClinOncol.;24(1):25–35胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第38页II期研究:舒尼替尼治疗晚期NEN●

目标–评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤（包含胰腺神经内分泌肿瘤和 非胰腺神经内分泌肿瘤，即类癌）安全性和疗效●

试验设计–开放性，双队列，平行设计

•天天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周–主要研究终点

•客观缓解率(ORR)–假如缓解率≥15%，每个队列患者数由38例扩大到63例

KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第39页II期研究:至肿瘤进展时间类癌(n=41)中位TTP:10.2月95%CI:9.2to17.4胰腺神经内分泌肿瘤(n=66)中位TTP:7.7月95%CI:6.5to12.5时间(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.02468101214161820100 90 80 70 60 50 40 30 20 100胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第40页类癌(n=41)中位OS:25.3月95%CI:18.4toNA胰腺神经内分泌肿瘤(n=66)中位OS还未到达时间(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.02468101214161820222426283032

II期研究:总生存期100 90 80 70 6050403020100胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第41页II期研究:结论●

舒尼替尼在晚期NET患者中有抗肿瘤活性●

在胰腺神经内分泌肿瘤患者中ORR(16.7%)高于类癌患者(2.4%)●

最常见治疗相关性毒性为全身性（疲劳和食欲减退）或胃肠道（腹泻和恶心）●

基于上述发觉，舒尼替尼进行3期随机方案研究KulkeMH,etal.JClinOncol.;26(20):3403–3410.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第42页Ⅲ期研究：舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤疗效和安全性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第43页随机化入组标准•分化良好恶性神经内 分泌肿瘤(CDD)*III期研究:随机，双盲研究设计

A组

舒尼替尼37.5mg/天口服,连续用药1:1主要研究终点:PFSRaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.

•在过去12个月中疾病进 展

•不适合根治性治疗

地域分层均衡

•欧洲,亚洲,

美国/澳大利亚

N=340 (计划)*最正确支持治疗.允许应用生长抑素类似物既往舒尼替尼每日剂量:EscudierB,etal.JClinOncol;27:4068–75GeorgeS,etal.EurJCancer;45:1959–68BarriosCH,etal.EurJCancerSuppl;7:429次要研究终点:OS,ORR,t至肿瘤缓解时间(TTR),缓解期,安全性,患者汇报结果B组抚慰剂*

试验关闭后(因为死亡、严重不良事件和

PFS差异),患者能够开放性进入舒尼 替尼组治疗 试验NCT00443534或NCT00428220胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第44页人口学特征和基线特征●

自2007年6月至年4月供入组171例患者舒尼替尼

(n=86)

抚慰剂(n=85)中位年纪(范围),岁≥65岁,n(%)56(25–84)22(26)57(26–78)23(27)性别,n(%)男性女性42(49)44(51)40(47)45(53)ECOG状态评分,n(%)01253(62)33(38) 041(48)43(51)1(1.2)*种族,n(%)白人亚裔其它/不确定†48(56)13(15)25(29)53(62)10(12)22(26)*方案违反†依据当地法规，不是每一个参加国家都需要常规搜集种族资料RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第45页基线肿瘤特征舒尼替尼

(n=86)

抚慰剂(n=85)肿瘤功效性,n(%)*非功效性功效性 胃泌素瘤 胰高血糖素 胰岛素瘤

VIP瘤 生长抑素瘤 其它 未确定42(49) 9(10) 3(3) 2(2) 0 1(1)10(12)19(22)44(52)10(12) 2(2) 2(2) 2(2) 0 5(6)20(24)Ki-67指数有Ki-67指数汇报患者,n(%)

≤2% >2–5% >5–10% >10%

36 7(19)16(44) 5(14) 8(22)

36 6(17)14(39)10(28) 6(17)*肿瘤功效性由研究者汇报RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第46页基线疾病特征舒尼替尼

(n=86)

抚慰剂(n=85)中位(范围)自疾病诊疗时间,年*2.4(0.1–25.6)3.2(0.1–21.3)远处转移,n(%)患者任何部位(包含肝)

肝外转移82(95)21(24)80(94)34(40)病灶数目,n(%)患者1个病灶2个病灶≥3个病灶未汇报30(35)31(36)24(28) 1(1)23(27)26(31)35(41) 1(1)*N=每组85例RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第47页既往治疗和伴随生长抑素类似物（SSA）应用*包含了在第一次服用试验药品之前接收SSAs（主要为奥曲肽，醋酸奥曲肽和兰瑞肽）患者，不论在之后是否继续连续接收SSAs治疗直至研究中.RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.舒尼替尼

(n=86)抚慰剂(n=85)既往治疗,n(%)

手术 放射治疗 化疗栓塞 射频消融 经皮无水酒精注射

SSA既往系统治疗n(%)

任何治疗 链脲霉素 蒽环类药品 氟脲嘧啶伴随应用SSA治疗,n(%)

研究开始前应用并连续应用 在研究过程中开始应用76(88.4) 9(10.5) 7(8.1) 3(3.5) 1(1.2)21(24.4)57(66.3)24(27.9)27(31.4)20(23.3)17(20.5)15(18.1) 2(2.4)77(90.6)12(14.1)14(16.5) 6(7.1) 2(2.4)19(22.4)61(71.8)28(32.9)35(41.2)25(29.4)18(22.0)12(14.6) 6(7.3)胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第48页患者百分比无进展生存期(主要研究终点)1.00.2 0051015202586391940085287210Numberatrisk舒尼替尼抚慰剂时间(月)舒尼替尼抚慰剂中位PFS11.4月(95%CI7.4,19.8)5.5月(95%CI3.6,7.4)HR=0.42(95%CI0.26,0.66)P<0.001RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第49页

总生存期*100 80 60 40200051015202586603816308561331230Numberatrisk舒尼替尼抚慰剂时间(月)舒尼替尼抚慰剂HR=0.41(95%CI0.19,0.89)P=0.02*在数据关闭后仍继续监测总生存期数据

RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第50页RECIST标准客观缓解率应用RECIST1.1评价肿瘤缓解情况客观缓解率=完全缓解+部分缓解RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.

索坦(n=86)抚慰剂

(n=85)肿瘤最正确缓解,n(%)

完全缓解 部分缓解 稳定 进展 未评效客观缓解率(95%CI)

治疗差异双侧p值中位缓解连续时间，月

2(2) 6(7) 54(63) 12(14) 12(14)9.3(3.2,15.4) 0.007 0.9–15.0+

0 051(60)23(27)11(13) 0 –胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第51页接收舒尼替尼治疗完全缓解患者年12月

年5月NiccoliP,etal.PresentedatASCO,Abstractno.4000.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第52页索坦疗效亚组分析012风险比倾向舒尼替尼倾向于抚慰剂*包含全部试验之前和/或同时接收生长抑素类似物治疗患者RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.N风险比(95%CI)

全部患者 年纪<65岁 年纪≥65岁 白人 非白人 男性 女性

ECOGPS0 ECOGPS1/2

≤2病灶 ≥3病灶 肝外远处转移疾病 局部性疾病 未应用过生长激素类似物

*应用过生长激素类似物既往应用过0或1个系统治疗方案 应用过≥2系统治疗方案 无功效性肿瘤 功效性肿瘤

Ki-67≤5% Ki-67>5%

自诊疗时间<3年 自诊疗时间≥3年171126 45101 70 82 89 94 77112 59 55114103 68121 50 86 46 43 29 89 82

0.42(0.26,0.66) 0.47(0.28,0.79) 0.22(0.07,0.70) 0.49(0.26,0.92) 0.35(0.18,0.70)0.37(0.20,0.701) 0.48(0.24,0.94) 0.40(0.22,0.74) 0.45(0.22,0.94) 0.44(0.24,0.77) 0.43(0.20,0.94) 0.54(0.24,1.17) 0.41(0.23,0.74) 0.41(0.22,0.75) 0.43(0.21,0.89) 0.33(0.19,0.59) 0.61(0.27,1.37) 0.26(0.13,0.54) 0.75(0.30,1.84) 0.38(0.16,0.92) 0.63(0.24,1.71) 0.43(0.24,0.79) 0.29(0.13,0.66)胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第53页最常见全部原因不良事件每组≥20%患者发生所有级别不良事件,n(%)腹泻恶心衰弱呕吐疲劳发色改变中性粒细胞降低腹部疼痛高血压HFS食欲减退口腔炎味觉障碍鼻衄便秘舒尼替尼

(n=83) 49(59) 37(45) 28(34) 28(34) 27(32) 24(29) 24(29) 23(28) 22(26) 19(23) 18(22) 18(22) 17(20) 17(20) 12(14)

抚慰剂(n=82) 32(39) 24(29) 22(27) 25(30) 22(27) 1(1) 3(4) 26(32) 4(5) 2(2) 17(21) 2(2) 4(5) 4(5) 16(20)RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第54页最常见3级以上不良事件每组中≥4例患者发生全部原因3/4级不良事件n(%)舒尼替尼

(N=83)

抚慰剂(N=82)患者经历3/4级不良事件41(49)36(44)中性粒细胞降低高血压手足综合症白细胞降低腹泻衰弱疲劳腹部疼痛低血糖背部疼痛10(12) 8(10) 5(6) 5(6) 4(5) 4(5) 4(5) 4(5) 4(5) 0

0 1(1) 0 0 2(2) 3(4) 7(8)8(10) 1(1) 4(5)5级不良事件患者经历5级事件,n(%)4(4.8)6(7.3)治疗相关事件,n(%)治疗相关事件性质1(1.2)

心衰1(1.2)

脱水NiccoliP,etal.PresentedatASCO,Abstractno.4000.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第55页III期研究结论●

进展性，分化良好胰腺神经内分泌肿瘤接收舒尼替尼37.5mg/天连续治疗(vs.抚慰剂):–显著提高PFS:11.4vs.5.5月,HR0.42,P<0.001–提升总生存期:HR0.41,P=0.02–临床显著增加缓解率:9.3%vs0%,P=0.007●

在全部亚组中均见到有临床意义PFS提升●

舒尼替尼不良事件是可耐受，能够经过中止药品/减量和/或标准内科治疗处理不良事件–最常见不良事件与既往舒尼替尼试验相一致1,2–两组衰弱，呕吐和疲劳发生率相同3●

上述数据支持舒尼替尼在晚期胰腺神经内分泌肿瘤临床安全性和疗效

1.FaivreS,etal.JClinOncol.;24:25–35. 2.KulkeMH,etal.JClinOncol.;26:3403–10.3.RaymondE,etal.NEnglJMed;364:501-13.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第56页胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第57页贝伐+奥曲肽组4例（18%）PR，17例(77%)SD,1例（5%）PD干扰素+奥曲肽组0例PR，15例（68%）SD，6例（27%）PD胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第58页晚期，分化良好或中等，伴预后不良NET:进展性疾病或奥曲肽治疗无效类癌综合症或转移性结直肠神经内分泌肿瘤或转移性胃神经内分泌肿瘤

(N=283)

奥曲肽+贝伐单抗奥曲肽+干扰素-2αSWOG-S0518随机开放III期临床研究●●主要终点:无进展生存期次要终点:总生存期,至治疗失败时间,客观缓解率,安全性

http://clinicaltri/ct2/show/NCT00569127?term=NCT00569127&rank=1随机化胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第59页

索拉非尼Ⅱ期研究●

93例分化良好或中等类癌或胰腺NET患者接收索拉非尼400mgBID●

Ki-67与反应率相关(<2%RR0,>2%RR22%)●

2/3患者因疾病进展以外原因停药(毒性)胰腺NET(N=35)类癌(N=42)部分缓解(%)微缓解(%)6月无进展生存率(%)无进展生存期(月)11147211.9

7 7 58 7.8Hobday,TJ,etal.ProcASCO,abstract4504.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第60页Pazopanib作用机制酶亲和力谱

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-α

PDGFR-β

c-KitKiapp(nM)

15 8 10 30 14 2.4●

一个针对靶点VEGFR,PDGFR,

和c-Kit口服抗血管生成抑制剂●

在2期临床研究中显示对晚期肾癌 有一定疗效1HutsonTE,etal.JClinOncol.;25(suppl):18S:5031.胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第61页PazopanibII期试验设计

Pazopanib800mg/天+

奥曲肽

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