Meta分析的统计学基础专家讲座

Meta－分析统计学基础王洪源北京大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系why_w@Meta分析的统计学基础专家讲座第1页一、概述Meta分析的统计学基础专家讲座第2页什么是循证医学Evidence-basedmedicine(EBM)循证医学是在对个体病人制订临床决议时应基于当前最正确科学研究结果。循证医学是最正确证据、临床经验和病人价值有机结合。Meta分析的统计学基础专家讲座第3页用X线进行乳腺癌筛查

MammographyforbreastcancerisanestablishedscreeningmethodIsscreeningwithmammographyjustifiable?Gotzsche&Olsen[NordicCochraneCentre]conductedasystematicreviewinandupdateditin.Theyidentified8largeRCTsonthistopic,withover182,000womenrandomizedMeta分析的统计学基础专家讲座第4页TheauthorsfoundthatnotrialdatawereofhighqualityTwowereofmediumquality,andtherestwerepoorqualityorflawed.Whentheresultsofthetwomediumqualitytrialswerecombined,theriskratiowas1.00(95%CI0.96,1.05)Theyconcludedthat“screeningforbreastcancerwith

mammographyisunjustified”Meta分析的统计学基础专家讲座第5页Meta分析的统计学基础专家讲座第6页TheUSPreventiveServicesTaskForcereviewedthesamesetoftrialsRecently,aCochraneCollaborationreviewofthesametrialsconcludedthat

sixoftheeighttrialswere"flawed"orof"poorquality"andthatthepooledresultsfromtheremainingtwobettertrialsdidnotsupportabenefitfrommammography.

Meta分析的统计学基础专家讲座第7页Themeta-analysisperformedfortheUSPSTFonthemostcurrentpublisheddatafoundthatthepooledeffectsizeofthecombinedtrialswassizableandstatisticallysignificant:thesummaryrelativerisk(RR)ofbreastcancerdeathamongwomenrandomizedtoscreeninginseventrialsthatincludedwomenolderthan50was0.77(95percentCI,0.67-0.89).Meta分析的统计学基础专家讲座第8页TheUSPSTFrecommendsscreeningmammography,withorwithoutclinicalbreastexamination,every1-2yearsforwomenaged40andolder.

Meta分析的统计学基础专家讲座第9页被动吸烟危害AtopicofgreatdebateandcontroversyformanyyearsFirstfewepidemiologicstudieswerepublishedin1918

Meta分析的统计学基础专家讲座第10页Hackshawetal.

conductedaverycomprehensive

systematicreviewin1997

Theyidentified37publishedstudiesthatreportedriskoflungcanceramonglifelongnon-smokingwomenaccordingtothehusband’ssmokingstatusMeta分析的统计学基础专家讲座第11页Meta分析的统计学基础专家讲座第12页Meta分析的统计学基础专家讲座第13页Meta分析的统计学基础专家讲座第14页Theirmeta-analysisrevealedthattheoverallriskoflungcanceramonglifelongnon-smokingwomenwas1.24timeshigherwhentheirhusbandssmoked,ascomparedtothosewomenwhosehusbandsdidnotsmoke.

Meta分析的统计学基础专家讲座第15页什么是循证医学

利用发表文件证据处理临床问题对证据进行严格分级,提供指导对医学文件评价分级实践指南,并充分考虑病人需求和意愿处理详细临床问题。

但这绝非否定从古至今传统决议中亦在部分使用上述方法。Meta分析的统计学基础专家讲座第16页循证方法两个关键方面证据应从最强(如随机试验及随机试验系统评价)到最弱(如:利用生理学指标且非系统临床观察)分级。医疗决议仅靠证据远远不够,还须考虑病人价值取向和意愿。Meta分析的统计学基础专家讲座第17页循证医学证据分级

一级：全部RCT系统评价/Meta-分析。二级：单个样本量足够大RCT。三级：设有对照组但未用随机方法分组研究。四级：无对照系列病例观察。五级:教授意见。Meta分析的统计学基础专家讲座第18页系统性综述Systematicreviews（系统评价）是循证医学主要伎俩。是依据某一详细临床问题，采取系统、明确方法搜集、选择和评定相关临床原始研究，筛选出合格者并从中提取和分析数据，为疾病诊治提供科学依据。

Meta分析的统计学基础专家讲座第19页循证医学与传统医疗实践四个主要区分(1992JAMA)系统搜集证据优于非系统临床观察以病人终点结局为判效指标试验优于仅依据生理学原理制订指标试验解释医学文件对医生是一项主要技能,有必要正规学习一些证据相关通则,以到达熟练解释程度医生对病人个体化评价优于教授意见。Meta分析的统计学基础专家讲座第20页Meta-analysis

是在系统性综述时为了合并多个独立研究结果，所使用统计方法。能够将针对同一问题，多个独立研究结果进行定量分析。当前，国外文件经常将系统评价与Meta-分析交叉使用。Allsystematicreviewsarenotmeta-analyses!

Meta分析的统计学基础专家讲座第21页Systematicreviews/meta-analysesindexedinPubMed–10yearsMeta分析的统计学基础专家讲座第22页Howtoreadasystematicreview?研究显示NotallSRsaretrulysystematic(Petticrew1999;Jadad1998)ThequalityofSRsarehighlyvariable(Mulrow1987;McAlister1999)Cochranereviews,onaverage,maybemorerigorousandbetterreportedthanjournalreviews(Mulrow1987;McAlister1999)However,recentstudiesshowthatevenCochranereviewshavemethodologicalproblems(Olsen;Shea)Meta分析的统计学基础专家讲座第23页EvaluationofqualityofprimarystudiessetssystematicreviewsapartfromtraditionalreviewsEmpiricresearchshowsthatnotallSRsassessstudyquality:240SRsfromjournals:48%assessedquality(Moher1999)480SRsinDARE:52%assessedquality(Petticrew1999)50SRsonasthma:28%reportedvalidityassessmentcriteria(Jadad)Meta分析的统计学基础专家讲座第24页Berkeley,onqualityofSRsonHIV,publishedduringQualityassessmentdonein56%ofreviewsTestingforheterogeneitydonein56%ofreviewsNotallSRswithsignificantheterogeneityexploredreasonsforitManyreviewsdidnotstatetherationaleforchoiceofmodelsusedforcombiningdataOnly12%ofreviewsevaluatedpublicationbiasMeta分析的统计学基础专家讲座第25页近年Meta分析文件中存在主要问题

（到5月）㈠提供Meta分析流程图㈡文件搜索范围㈢发表偏倚说明㈣异质性检验执行情况㈤敏感度分析Meta分析的统计学基础专家讲座第26页Meta分析流程图仅有2篇文件有进行流程图描述，这种情况发生可能与国内期刊并不要求等原因相关。Meta分析的统计学基础专家讲座第27页异质性检验执行情况此次调查搜集所得文件中有88.0％文件进行了异质性评价。不过其中30.2％文件仅仅是提及了异质性评价，说明异质性评价主要性并未引发国内研究者普遍重视。只有22.0％国内研究者尝试对异质性起源进行了解释，相正确大部分作者都未进行这个项目。Meta分析的统计学基础专家讲座第28页发表偏倚说明及评定仅有11.8％文件提及发表偏倚及偏倚评定方法，其中有0.9％文件采取失安全系数发进行评价。发表偏倚还有其它评定方法，如漏斗图预计、线性回归法预计等，不过执行情况和失安全系数几乎相同。Meta分析的统计学基础专家讲座第29页

所以当你找到所需系统性综述时，你有责任去评价它质量。Meta分析的统计学基础专家讲座第30页系统性综述与Meta-analyses

质量评价标准QUOROM评价标准

(thequalityofreportingofMeta-analyses)。

适合用于随机对照试验性研究Meta分析MOOSE评价标准

适合用于观察性研究Meta分析

Meta分析的统计学基础专家讲座第31页二、Metaanalysis原理

和基本思想

Meta分析的统计学基础专家讲座第32页在用样本信息推断总体参数时，是存在抽样误差，而且抽样误差大小与样本量大小相关。统计学用抽样分布理论来描述样本统计量改变规律。Meta分析的统计学基础专家讲座第33页Meta分析的统计学基础专家讲座第34页Meta分析的统计学基础专家讲座第35页Meta分析的统计学基础专家讲座第36页Meta分析的统计学基础专家讲座第37页Meta分析的统计学基础专家讲座第38页Meta分析的统计学基础专家讲座第39页Meta分析的统计学基础专家讲座第40页Meta分析的统计学基础专家讲座第41页Meta分析的统计学基础专家讲座第42页Meta分析的统计学基础专家讲座第43页Meta分析的统计学基础专家讲座第44页Meta分析的统计学基础专家讲座第45页Meta分析的统计学基础专家讲座第46页Meta分析的统计学基础专家讲座第47页

从一个均数为1.5，标准差为0.7正态总体中进行随机抽样，样本量分别为20，50，100，200，300，500，1000，不一样样本量均进行20次抽样，共得到140个样本。分别计算每个样本均数，标准差和标准误。

以样本均数为横坐标，以样本量为纵坐标作散点图Meta分析的统计学基础专家讲座第48页从均数为1.5，标准差为0.7正态总体140次随机抽样结果

Meta分析的统计学基础专家讲座第49页因为抽样过程存在抽样误差，样本量较大时抽样误差较小。所以从图中能够看出全部点以样本量较大时均数为轴，左右是基本对称。用方差分析方法对不一样样本所对应总体均数是否相等进行检验，方差分析结果为F=0.862,P=0.878。说明140个样本对应总体均数是相同。用这140个样本信息来预计总体均数和标准差，=1.501,=0.699。这么做结果是提升了预计精度。Meta分析的统计学基础专家讲座第50页理想状态下SND与Precision关系

SND用样本均数除以对应标准误Precision标准误倒数SND与Precision呈直线关系，且该回归直线延长线是经过原点。

Meta分析的统计学基础专家讲座第51页理想状态

我们把不一样作者对相同问题进行研究能够看作从同一总体中进行抽样得到一个随机样本，假如他们都是按摄影同设计得到研究结果，而且我们能够找到每一项研究结果，这么就能够依据上面原理得到一个更为可靠结果。Meta分析的统计学基础专家讲座第52页实际情况不一样作者：所使用设计方案会有一定差异，选择试验对象有所不一样，研究结果不一定都能发表到专业杂志上。所以实际能够得到资料可能是不完整，甚至是有偏性，如阳性结果文章，以及和当前大家普遍能够接收观点一致文章可能更轻易发表在专业杂志上。

重复发表。认为修改数据。

Meta分析的统计学基础专家讲座第53页有出版偏性散点图

Meta分析的统计学基础专家讲座第54页Metaanalysis目标及适用性

增加统计功效因为单个临床试验往往样本较小，难以明确必定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是主要。处理各研究结果不一致性。寻求新假说。Meta分析的统计学基础专家讲座第55页Metaanalysis不足1 没用纳入全部相关研究2

不能提取全部相关数据3

发表偏性（Publicationbias）

onlystudieswithpositivefindingspublished/accepted4

用于合并统计临床终点定义不明确Meta分析的统计学基础专家讲座第56页三、Cochrane系统评价

基本方法Meta分析的统计学基础专家讲座第57页Cochrane系统评价基本方法确立题目、制订系统综述计划书

检索文件

选择文件评价文件质量

搜集数据

分析资料和汇报结果

解释系统评价结果（讨论和结论）更新系统评价

Meta分析的统计学基础专家讲座第58页确立题目有意义当前或近期有没有发表系统性综述当前有没有一定数量可供使用原始文件Meta分析的统计学基础专家讲座第59页检索文件确定检索主题词确定检索数据库确定检索年限非发表文件搜集方法会议网站同行了解准备与作者联络相关文件

Meta分析的统计学基础专家讲座第60页选择文件、评价文件质量

确定纳入标准和排除标准依据纳入标准和排除标准筛选搜集原始文件确定原始文件质量评价标准两个人分别完成筛选和质量评价两个人评价不一致时处理方法Meta分析的统计学基础专家讲座第61页进行Meta分析前

需要准备技术文件计划书检索策略入选、排除标准原始文件评价标准数据提取表格与作者联络信件Meta分析的统计学基础专家讲座第62页选择文件基本步骤

Meta分析的统计学基础专家讲座第63页绘制筛选文件流程图

搜集文件数量因不一样原因排除文件数量最终纳入文件数量排除文件特征Meta分析的统计学基础专家讲座第64页Meta分析的统计学基础专家讲座第65页入选文件质量评价评价临床研究证据证据起源复杂证据质量良萎不齐从一下三个方面评价文件质量内在真实性主要性外在真实性或适用性Meta分析的统计学基础专家讲座第66页内在真实性内在真实性（internalvalidity）就该文章本身而言是评价研究证据关键

其研究方法是否合理，统计分析是否正确，结论是否可靠，研究结果是否支持作者结论等。Meta分析的统计学基础专家讲座第67页临床主要性

研究结果本身是否含有临床价值。评价研究结果临床价值主要采取一些客观指标，而不一样研究类型其指标不一样。Meta分析的统计学基础专家讲座第68页外在真实性或适用性

文章结果和结论在不一样人群、不一样地点和针对详细病例推广应用价值。这是临床医务工作者十分关心问题。

Meta分析的统计学基础专家讲座第69页评价治疗性研究证据基本标准

研究结果真实性研究对象是否随机分配？是否隐藏了随机分配方案研究对象随访时间是否足够长？全部纳入研究对象是否均进行了随访是否依据随机分组情况对全部患者进行结果分析（是否采取意向分析法分析ITT结果）

Meta分析的统计学基础专家讲座第70页评价治疗性研究证据基本标准

研究结果真实性是否对患者和医师采取盲法除试验方案不一样外，各组患者接收其它治疗方法是否相同组间基线是否可比Meta分析的统计学基础专家讲座第71页研究结果主要性干预办法效应怎样效应值准确性怎样Meta分析的统计学基础专家讲座第72页研究结果适用性

你患者是否与研究证据中研究对象差异较大，造成结果不能应用于你患者该治疗方案在你医院能否实施你患者从治疗中取得利弊怎样你患者对治疗结果和提供治疗方案价值观Meta分析的统计学基础专家讲座第73页提取数据文件作者、年代、起源、研究设计特征，研究对象特征干预特征评价指标质量Meta分析的统计学基础专家讲座第74页分析资料和汇报结果计算各研究效应值、方差和权重对各研究结果效应值进行齐性检验计算合并效应值固定效应模型合并效应值随机效应模型合并效应值绘制各研究效应值和置信区间－－－－森林图(ForestPlot)Meta分析的统计学基础专家讲座第75页Meta分析的统计学基础专家讲座第76页Meta分析的统计学基础专家讲座第77页试验组与对照组舒张压改进值比较Meta分析的统计学基础专家讲座第78页计算各研究效应值、方差和权重Meta分析的统计学基础专家讲座第79页研究结果效应值、方差和权重

Meta分析的统计学基础专家讲座第80页对各研究结果效应值进行齐性检验

H0：各研究效应值相等。H1：各研究效应值不相等。因为齐性检验检验效能较低所以通常将检验水准定为=0.10。计算统计量Q

Q=29.694,df=15,p=0.013。Q服从自由度为M－12分布。Meta分析的统计学基础专家讲座第81页计算合并效应值

固定效应模型合并效应值：（各研究效应值相等）其方差为：Meta分析的统计学基础专家讲座第82页计算合并效应值随机效应模型合并效应值：（各研究效应值不等）DerSimonianandLaird方法

其方差为：Meta分析的统计学基础专家讲座第83页DerSimonianandLaird方法中权重计算方法其中为固定效应模型时效应值方差，D为随机效应部分方差。

其中为固定效应模型时各研究权重，Q为齐性检验时统计量。

Meta分析的统计学基础专家讲座第84页研究结果效应值、方差和权重

Meta分析的统计学基础专家讲座第85页Meta-analysis

--------------------------------------------------------

Pooled95%CIAsymptoticNo.of

MethodEstLowerUpperz_valuep_valuestudies

--------------------------------------------------------------------------

Fixed1.9591.2892.6305.7260.00016

Random2.3621.2463.4774.1480.000

--------------------------------------------------------------------------

Testforheterogeneity:

Q=29.694on15degreesoffreedom(p=0.013)

Meta分析的统计学基础专家讲座第86页分析资料和汇报结果偏性预计漏斗图（FunnelPlot）是以每个研究效应值为横坐标，以每个研究样本量或效应值方差倒数为纵坐标做成散点图。采取直线回归方法来评价FunnelPlot不对称秩相关检验Meta分析的统计学基础专家讲座第87页造成funnelplots对称性差原因选择偏性（Selectionbias）出版偏性（Publicationbias）定位偏性（Locationbiases）英语偏性（Englishlanguagebias）引用偏性（Citationbias）重复发表偏性（Multiplepublicationbias）异质性（Trueheterogeneity）研究规模对效应值影响（Sizeofeffectdiffersaccordingtostudysize干预强度（Intensityofintervention）潜在影响原因差异（Differencesinunderlyingrisk）数据不规范（Datairregularities）小规模研究在研究设计方面存在问题（Poormethodologicaldesignofsmallstudies）使用了不适当分析方法（Inadequateanalysis）伪造数据（Fraud、Artefactual）测量指标选择（Choiceofeffectmeasure）偶然性（Chance）

Meta分析的统计学基础专家讲座第88页分析资料和汇报结果偏性预计－－失安全系数能够评价结果稳定性，将原始研究检验统计量转换成正态性得分后计算出来它表示需要多少篇与所搜集到文件平均样本量相当阴性文件才能够使合并结果逆转。它反应了MetaAnalysis结果稳定性，失安全系数越大表明结果稳定性越好。Meta分析的统计学基础专家讲座第89页分析资料和汇报结果偏性预计－trim&fillanalysis利用统计学方法去除一些研究点使漏斗图（FunnelPlot）到达对称。依据去除点特征，加上对应可能被丢失研究点，得到近似理想状态情况。对增补后资料进行合并预计。此时能够得到近似无偏性合并结果。此方法需要重复迭代进行，比较麻烦。Meta分析的统计学基础专家讲座第90页Meta分析的统计学基础专家讲座第91页Meta分析的统计学基础专家讲座第92页Meta分析的统计学基础专家讲座第93页FilledMeta-analysis-------------------------------------------------------------------------Pooled95%CIAsymptoticNo.ofMethodEstLowerUpperz_valuep_valuestudies-------------------------------------------------------------------------Fixed1.7581.0942.4215.1950.00018Random1.9230.6303.2152.9160.004-------------------------------------------------------------------------Testforheterogeneity:Q=45.364on17degreesoffreedom(p=<0.001)Meta分析的统计学基础专家讲座第94页分析资料和汇报结果同质性检验是Meta分析过程中必要进行工作。异质性与合并效应评价一样主要。同质性评价需回答两个问题:是否存在异质性?怎样解释和处理异质性?Meta分析的统计学基础专家讲座第95页假如不一样研究之间存在异质性可采取以下办法：1．假如能得到每个研究原始数据，能够探讨异质性起源，并可对每个研究能够采取统一多元回归模型进行分析，从而防止了因为使用模型不一致造成异质性。

Meta分析的统计学基础专家讲座第96页假如不一样研究之间存在异质性可采取以下办法：2．按不一样研究特征分组进行分析，即分亚组分析。3．敏感性分析，在排除可能是异常结果研究后，重新进行Meta分析，与未排除异常结果研究Meta分析结果进行比较，探讨被去除研究对合并效应影响程度。或依据研究不一样特征分组进行Meta分析，经过比较了解异质性起源。Meta分析的统计学基础专家讲座第97页假如不一样研究之间存在异质性可采取以下办法：4．选取随机效应模型进行Meta分析。5．选取Meta回归以及混合模型进行分析，利用回归模型控制混杂原因，以消除异质性。6．若异质性过于显著，则应放弃进行Meta分析，只对结果进行普通性统计描述。Meta分析的统计学基础专家讲座第98页解释系统评价结果

必须基于研究结果：（1）系统评价论证强度

（2）推广应用性

（3）对干预办法利弊和费用进行卫生经济分析

（4）对医疗和研究意义

Meta分析的统计学基础专家讲座第99页BMJMeta分析的统计学基础专家讲座第100页更新系统评价

在系统评价发表以后，定时搜集新原始研究，按前述步骤重新进行分析、评价，以及时更新和补充新信息，使系统评价更完善。

Meta分析的统计学基础专家讲座第101页Meta分析的统计学基础专家讲座第102页Meta分析的统计学基础专家讲座第103页Meta分析的统计学基础专家讲座第104页Meta分析的统计学基础专家讲座第105页TestsforPublicationBias

egg'sTest

adj.Kendall'sScore(P-Q)=28

Std.Dev.ofScore=22.21

NumberofStudies=16

z=1.26

Pr>|z|=0.207

z=1.22(continuitycorrected)

Pr>|z|=0.224(continuitycorrected)

Egger'stest

----------------------------------------------------------------------------------------

Std_Eff|Coef.Std.Err.tP>|t|[95%Conf.Interval]

----------------------------------------------------------------------------------------

slope0.5845064.89160320.660.523-1.3277922.496805

bias1.163292.6514131.790.096-.23384982.560434

----------------------------------------------------------------------------------------

Meta分析的统计学基础专家讲座第106页四、AboutRevManRevManistheCochraneCollaboration'sprogramforpreparingandmaintainingCochranereviews.Meta分析的统计学基础专家讲座第107页Meta分析的统计学基础专家讲座第108页RevManallowsyouToenterprotocols,aswellascompletereviews,includingtext,characteristicsofstudies,comparisontable,andstudydata.Itcanperformmeta-analysisofthedataentered,andpresenttheresultsgraphicallyusingRevManAnalyses.Meta分析的统计学基础专家讲座第109页Meta分析的统计学基础专家讲座第110页Meta分析的统计学基础专家讲座第111页Meta分析的统计学基础专家讲座第112页Meta分析的统计学基础专家讲座第113页Meta分析的统计学基础专家讲座第114页Meta分析的统计学基础专家讲座第115页Meta分析的统计学基础专家讲座第116页Meta分析的统计学基础专家讲座第117页Meta分析的统计学基础专家讲座第118页Meta分析的统计学基础专家讲座第119页Meta分析的统计学基础专家讲座第120页Meta分析的统计学基础专家讲座第121页Meta分析的统计学基础专家讲座第122页Meta分析的统计学基础专家讲座第123页Meta分析的统计学基础专家讲座第124页Meta分析的统计学基础专家讲座第125页Meta分析的统计学基础专家讲座第1