血红素和胆色素代谢专家讲座

Chapter11

血红素与胆色素代谢Metabolismofhemeandbilepigment血红素和胆色素代谢专家讲座第1页§1

血红素化学§2血红素生物合成§3胆色素代谢§4血红素与胆红素代谢医学问题血红素和胆色素代谢专家讲座第2页§1血红素化学血红素和胆色素代谢专家讲座第3页NNNNFeCH2CH2COOHCH2CH2COOHCH3CH3CH=CH2H3CH3CCH2CHFe卟啉环平面血红素结构血红素是一个铁卟啉化合物，Fe2+与氧结合，运输至全身各组织细胞，与细胞氧供给和利用亲密相关正常情况下，血红素与氧结合是否，都不会引发Fe2+价态改变，Fe2+

→Fe3+，不能与氧可逆结合；细胞色素中靠价态改变传递电子血红素和胆色素代谢专家讲座第4页含血红素蛋白有:血红蛋白肌红蛋白细胞色素过氧化氢酶过氧化物酶血红素作为辅基血红素游离出金属离子，剩下卟啉环代谢分解，生成胆色素血红素和胆色素代谢专家讲座第5页§2血红素生物合成人体内血红素主要分布在红细胞血红蛋白中含有血红素：85%-90%肌红蛋白中：10%细胞色素、过氧化物（氢）酶：＜1%血红素和胆色素代谢专家讲座第6页合成组织和亚细胞定位参加血红蛋白组成血红素主要在骨髓幼红细胞和网织红细胞中合成。合成原料甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）合成原料与部位血红素和胆色素代谢专家讲座第7页+(1)δ氨基-γ-酮戊酸(ALA)生成（线粒体）

ALA合酶（磷酸吡哆醛）辅酶A+CO2限速酶g琥珀酰CoACH2CH2COOHC~SCoAOALACH2CH2COOHCOCH2NH2dCH2NH2COOHGly（二）合成过程：可分四个阶段血红素和胆色素代谢专家讲座第8页(2)卟胆原(PBG)生成（胞液）2ALA2H2OALA脱水酶CCH2CH2COOHCH2OH2NCH2CH2COOHCHONHCHHCCCCNCH2H2NCH2CH2CH2COOHCOOHH卟胆原(PBG)（对铅敏感）血红素和胆色素代谢专家讲座第9页4×卟胆原CH2COOHCH2CH2COOHNCH2H2NH(3)尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)和粪卟啉原Ⅲ生成（胞液）3NH3卟胆原脱氨酶(尿卟啉原I合酶)A:-CH2COOHP:-CH2CH2COOHNHAPNCH2HAPNCH2H2NHAPNHAPCH2CH2H线性四吡咯血红素和胆色素代谢专家讲座第10页NHAPNCH2HAPNCH2H2NHAPNHAPCH2CH2HNH3自然环化尿卟啉原Ⅲ同合酶12346587尿卟啉原Ⅰ（随尿排出）AAAAPPPP12346587尿卟啉原ⅢAAAAPPPP血红素和胆色素代谢专家讲座第11页A:-CH2COOHP:-CH2CH2COOHM:-CH3尿卟啉原Ⅲ脱羧酶4CO212346587尿卟啉原ⅢAAAAPPPP粪卟啉原Ⅲ12346587MMMMPPPP血红素和胆色素代谢专家讲座第12页P:-CH2CH2COOHM：-CH3V:-CH=CH2粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶4H+2CO2线粒体(4)血红素生成（线粒体）粪卟啉原Ⅲ12346587MMMMPPPP12346587MMMMVV原卟啉原ⅨPP血红素和胆色素代谢专家讲座第13页原卟啉原Ⅸ氧化酶6H线粒体原卟啉原Ⅸ12346587MMMMVVPP原卟啉ⅨNNHNHNVVPPMMMMPP血红素和胆色素代谢专家讲座第14页亚铁螯合酶

Fe2+原卟啉ⅨNNHNHNVVPPMMMMPP血红素NNNNVVPPMMMMFePP

在骨髓中与珠蛋白结合生成血红蛋白在肝脏或其它组织，与对应蛋白质结合，形成其它含血红素蛋白质转运到胞液中血红素和胆色素代谢专家讲座第15页血红素和胆色素代谢专家讲座第16页①合成主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；②合成原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质；③合成过程起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。血红素合成特点血红素和胆色素代谢专家讲座第17页（三）血红素合成调整1.ALA合酶(限速酶，主要调整点）（3）一些类固醇激素，如雄激素及雌二醇（睾酮还原物——5β-二氢睾丸酮）（4）镇静类或消炎类药品诱导ALA合酶生成（1）血红素别构抑制ALA合酶阻遏ALA合酶生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶（2）促红细胞生成素(EPO)缺氧时，EPO分泌↑血红素合成↓血红素合成↑2.ALA脱水酶、亚铁螯合酶对重金属敏感。

如铅中毒，与酶结合，特征是贫血。（5）VitB6血红素合成血红素和胆色素代谢专家讲座第18页§3胆色素代谢胆色素（bilepigment）是血红素降解产物主要包含胆红素（bilirubin）、胆绿素（biliverdin）、

胆素原（bilinogen）和胆素（bilin）胆红素代谢是胆色素代谢中心血红素和胆色素代谢专家讲座第19页一、胆红素起源与生成体内以血红素为辅基蛋白分解释放出血红素为胆红素直接起源70~80%胆红素由衰老红细胞破坏、释放出血红蛋白分解10~20%胆红素来自组织非血红蛋白血红素极少部分来自骨髓造血过程中生成血红蛋白或血红素，以及少许未成熟红细胞分解产生（一）胆红素起源血红素和胆色素代谢专家讲座第20页（二）胆红素生成血红素胆绿素珠蛋白胆红素（游离型胆红素或未结合胆红素）血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+COFe3+微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液网状内皮系统肝、脾、骨髓（限速酶）衰老RBC胆绿素血红素和胆色素代谢专家讲座第21页血红素和胆色素代谢专家讲座第22页血红素加氧酶是胆红素生成限速酶，需要

O2和NADPH参加，受底物血红素诱导

胆红素显示亲脂、疏水特征，易透过细胞膜

它透过血脑屏障进入脑组织时，它能抑制大脑RNA和蛋白质合成作用及糖代谢；与神经核团结合可产生核黄疸，可引发脑组织不可逆损害。血红素和胆色素代谢专家讲座第23页在血液中主要与血浆清蛋白结合成胆红素-清蛋白复合物进行运输

1、胆红素运输载体胆红素结

合位点结合胆红素20-25mg/dl

（正常浓度0.1-1.0mg/dl）高亲和力结合位点低亲和力结合位点二、胆红素在血液中运输

血红素和胆色素代谢专家讲座第24页增加了胆红素在血浆中溶解度，便于运输

限制胆红素自由透过各种生物膜，防止对组织细胞产生毒性作用生理意义：血红素和胆色素代谢专家讲座第25页胆红素转运

胆红素+清蛋白胆红素—清蛋白

1）清蛋白结合，暂时限制胆红素毒性并促进其运输，2）不能透过肾，在尿中不出现，只存在于血液中，称血胆红素，3）胆红素与清蛋白以非共价结合，不牢靠、易解离，称游离胆红素，4）以上胆红素还未经肝处理，统称为未结合胆红素。

血红素和胆色素代谢专家讲座第26页2、影响胆红素-清蛋白结合原因过多游离胆红素可与脑部基底核脂类结合，并干扰脑正常功效，称胆红素脑病或核黄疸。有机阴离子：脂肪酸、胆汁酸、磺胺类、抗生素、水杨酸临床意义：与胆红素竞争与清蛋白结合使胆红素游离出来，增加其透入细胞可能性在新生儿高胆红素血症时，对各种有机阴离子药品必需慎用。血红素和胆色素代谢专家讲座第27页血浆

[胆红素-清蛋白]（未结合胆红素）竞争性有机阴离子（如磺胺类、脂酸等）[清蛋白]↑[胆红素]脂性膜[胆红素-脂类][胆红素]细胞血红素和胆色素代谢专家讲座第28页1、肝细胞对胆红素摄取三、胆红素在肝细胞内代谢Y蛋白或Z蛋白胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白胆红素-清蛋白复合物肝血窦清蛋白胞膜特异受体摄取肝细胞液肝细胞内质网当血液入肝窦时，肝细胞膜上特殊载体蛋白结合胆红素，使其从清蛋白分子上脱离，并被转运到肝细胞内与胞液中Y和Z蛋白结合(主要是Y蛋白)，当Y蛋白结合饱合时，Z蛋白结合才增多。这种结合使胆红素不能返流入血，从而使胆红素不停向肝细胞内透入血红素和胆色素代谢专家讲座第29页血中胆红素以“胆红素-清蛋白”形式送输到肝脏

放射性标识胆红素试验表明，大约只需18分钟就可从血浆中去除50%胆红素。

肝细胞内两种载体蛋白Y蛋白和Z蛋白起主要作用两种载体蛋白(以Y蛋白为主)能特异性结合包含胆红素在内有机阴离子

血红素和胆色素代谢专家讲座第30页“胆红素－Y蛋白”(胆红素－Z蛋白)形式送至内质网(耗能、可逆）。假如肝细胞处理胆红素能力下降，或者生成胆红素过多，超出了肝细胞处理胆红素能力，则已进入肝细胞胆红素还可返流入血，使血中胆红素水平增高。血红素和胆色素代谢专家讲座第31页Y蛋白是一个碱性蛋白，分子量为44~46kDa，约占肝细胞胞液蛋白质总量2%一个诱导蛋白，苯巴比妥可诱导Y蛋白合成甲状腺素、溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等可竞争结合Y蛋白，影响胆红素转运故又称Y蛋白为“配体结合蛋白”(ligand)因为新生儿在出生7周后Y蛋白才到达正常成人水平，故易产生生理性新生儿非溶血性黄疸，临床上可用苯巴比妥治疗血红素和胆色素代谢专家讲座第32页当胆红素浓度较低时，胆红素优先与Y蛋白结合。在胆红素浓度高时，则Z蛋白与胆红素结合量增加。Z蛋白是一个酸性蛋白，分子量为12~14kDa，与胆红素亲和力小于Y蛋白。肝细胞对胆红素摄取主要经过特异受体、Y蛋白、Z蛋白与之结合并将其运至内质网，深入转化总结：血红素和胆色素代谢专家讲座第33页UDPGAUDP胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（BR-UDPGA-T）HHHCH2CH2CONCHONCH2N

HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHOCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOH未结合胆红素双葡萄糖醛酸胆红素酯结合胆红素肝细胞对胆红素转化作用（内质网）2、血红素和胆色素代谢专家讲座第34页在内质网中，胆红素在胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（BR-UDPGA-T）催化下，接收来自UDP-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸基，生成胆红素葡萄糖醛酸酯。称此时胆红素为结合胆红素

结合胆红素较未结合胆红素脂溶性弱而水溶性增强，与血浆清蛋白亲和力减小，故易从胆道排出，也易透过肾小球从尿排出每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸

不易经过细胞膜和血脑屏障，所以不易造成组织中毒，是胆红素解毒主要方式血红素和胆色素代谢专家讲座第35页范登堡试验（VandenBergh）：用来判别结合胆红素和未结合胆红素用重氮试剂（重氮苯磺酸）与胆红素吡咯环上亚氨基反应，形成偶氮化合物，其在中性介质中呈紫红色结合胆红素与重氮试剂直接反应，称为直接胆红素未结合胆红素分子吡咯环上亚氨基与丙酸基形成

氢键，必须先加入乙醇、甲醇或尿素等加速剂破坏

氢键，才能与重氮试剂反应，生成紫红色化合物，

称为间接胆红素血红素和胆色素代谢专家讲座第36页两类胆红素比较未结合胆红素结合胆红素水溶性小大与葡萄醛酸结合未结合结合

经肾随尿排出不能能细胞膜通透性与毒性大小与重氮试剂反应间接反应阳性直接反应阳性酯型胆红素直接胆红素肝胆红素常见其它名称非酯型胆红素间接胆红素血胆红素游离胆红素血红素和胆色素代谢专家讲座第37页3、肝细胞对胆红素排泄肝细胞中结合胆红素逆浓度梯度主动转运肝在胆色素代谢中作用是摄取、结合、排泄毛细胆管肠道血红素和胆色素代谢专家讲座第38页胆红素在内质网经结合转化后，在胞浆内经过高尔基复合体、溶酶体等作用，运输并排入毛细胆管随胆汁排出毛细胆管内结合胆红素浓度远高于细胞内浓度排泄过程如发生障碍，则结合胆红素可返流入血，使血中结合胆红素水平增高。

血红素和胆色素代谢专家讲座第39页糖皮质激素诱导葡萄糖醛酸转移酶生成，促进胆红素与萄萄糖醛酸结合对结合胆红素排出也有促进作用治疗高胆红素血症血红素和胆色素代谢专家讲座第40页尿胆素原中胆素原粪胆素原结合胆红素游离胆红素葡萄糖醛酸基+2H+4H+6H+12H肠菌+8H-2H-2H-2H尿胆素中胆素粪胆素胆素(黄色)4、胆红素在肠道中改变及胆素原肠肝循环（1）胆红素在肠道中改变（还原）血红素和胆色素代谢专家讲座第41页门静脉结合胆红素10～20%重新吸收胆素原胆素排泄80%～90%生理意义:可排出大部胆素原体循环原型（2）胆素原肠肝循环尿胆素排0.5～4mg/d血红素和胆色素代谢专家讲座第42页生理情况下，肠道中约有10-20%胆素原可被重吸收入血，经门静脉进入肝脏，大部分(约90%)以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素肠肝循环

少许(10%)胆素原可进入体循环，可经过肾小球滤出，由尿排出，即为尿胆素原。尿胆素原在空气中被氧化成尿胆素，是尿液主要色素尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆。血红素和胆色素代谢专家讲座第43页血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白NADPH+H+胆红素清蛋白复合物血液胆红素Y,Z蛋白胆红素-Y胆红素-Z葡萄糖醛酸胆红素酯胆素原胆素排泄葡萄糖醛酸胆红素酯胆红素胆素原尿胆素FeNADPH+H+COO2网状内皮系统肝葡萄糖醛酸肠肝循环肠管UDPGA滑面内质网肾胞液胆色素代谢过程清蛋白胆素原血红素和胆色素代谢专家讲座第44页§4血红素与胆色素代谢医学问题血红素代谢障碍引发卟啉症胆色素代谢异常引发黄疸血红素和胆色素代谢专家讲座第45页一、卟啉症（porphyria）因为血红素合成障碍，使血红素前体物——卟啉类化合物在体内堆积，造成排泄增多，所引发疾病称为卟啉症（porphyria）酶缺点引发早期阶段ALA和卟胆原在体内堆积，出现绞痛和神经系统紊乱，引发神经麻痹晚期阶段卟胆原脱氨酶缺点粪卟啉原氧化脱羧酶缺点粪卟啉原堆积，其对光敏感，激活产生氧自由基，损害细胞，皮肤出现红斑、水疱，糜烂，结痂后留瘢痕或褐色素从容血红素和胆色素代谢专家讲座第46页二、黄疸（jaundice）正常人血浆中胆红素总量不超出1mg/dl，其中结合型约占4/5凡能引发胆红素生成过多，或使肝细胞对胆红素处理能力下降原因，均可使血中胆红素浓度增高，称高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，可见巩膜、皮肤或粘膜黄染称为黄疸(jaundice)。血红素和胆色素代谢专家讲座第47页有时血清胆红素浓度虽超出正常，但仍在2mg/dl以内，肉眼尚观察不到巩膜或皮肤黄染，称为隐性黄疸。血清中胆红素浓度超出2mg/dl时，肉眼可见组织黄染当血清胆红素达7～8mg/dl以上时，黄疸即较显著。血红素和胆色素代谢专家讲座第48页血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白NADPH+H+胆红素清蛋白复合物血液胆红素Y,Z蛋白胆红素-Y胆红素-Z葡萄糖醛酸胆红素酯胆素原胆素排泄葡萄糖醛酸胆红素酯胆红素胆素原尿胆素FeNADPH+H+COO2网状内皮系统肝葡萄糖醛酸胆素原肠肝循环肠管UDPGA滑面内质网肾胞液胆色素代谢过程清蛋白胆管、总胆管①②③血红素和胆色素代谢专家讲座第49页是因为各种原因引发红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，释放过多血红蛋白，造成血清未结合胆红素浓度过高所致，超出肝细胞摄取、转化和排泄能力引发黄疸。溶血性黄疸

血红素和胆色素代谢专家讲座第50页

未结合胆红素胆素原

结合胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原葡糖醛酸胆素

胆素原尿胆素原尿胆素

红细胞大量破坏

胆红素血红素和胆色素代谢专家讲座第51页（2）主要特征未结合胆红素间接反应强阳性血液：结合胆红素不变直接反应阴性

尿胆素原和尿胆素显著增加尿液：尿胆红素试验呈阴性反应

粪便：粪胆素原和粪胆素均增加粪便颜色加深血红素和胆色素代谢专家讲座第52页

未结合胆红素结合胆红素

结合胆红素

葡糖醛酸尿胆红素

阻塞性黄疸

红细胞破坏

胆红素血红素和胆色素代谢专家讲座第53页阻塞性黄疸（肝后性黄疸）（1）主要起因胆道阻塞（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管）（2）主要特征结合胆红素直接反应强阳性血液未结合胆红素不变间接反应弱阳性

尿胆素原和尿胆素均降低尿液尿中有胆红素（阳性反应）

粪便：粪胆素原和粪胆素均降低粪便颜色变浅血红素和胆色素代谢专家讲座第54页因为肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。肝细胞性黄疸血红素和胆色素代谢专家讲座第55页

未结合胆红素结合胆红素胆素原

结合胆红素

葡糖醛酸胆红素胆素原葡糖醛酸胆素

胆素原尿胆红素尿胆素原()

红细胞破坏

胆红素血红素和胆色素代谢专家讲座第56页（2）主要特征未结合胆红素间接反应血液双阳性