牛胰岛素专题知识讲座

牛胰岛素专题知识讲座牛胰岛素专题知识讲座第1页牛胰岛素化学结构与医学机理研究原因及过程科学意义为何无缘诺贝尔牛胰岛素专题知识讲座第2页返回牛胰岛素专题知识讲座第3页返回化学结构与医学机理牛胰岛素分子是一条由21个氨基酸组成A链和另一条由30个氨基酸组成B链，经过两对二硫链连结而成一个双链分子，而且A链本身还有一对二硫键。牛胰岛素专题知识讲座第4页牛胰岛素结构A链：H2N-甘-异亮-缬-谷-谷酰-半胱-半胱-苏-丝-异亮-半胱-丝-亮-酪-谷酰-亮-谷-天冬酰-酪-半胱-天冬酰-COOHB链：H2N-苯丙-缬-天冬酰-谷酰-组-亮-半胱-甘-丝-组-亮-缬-谷-丙-亮-酪-亮-缬-半胱-甘-谷-精-甘-苯丙-苯丙--酪-苏-脯-赖-丙-COOHS-Sss-SS-牛胰岛素专题知识讲座第5页返回化学结构与医学机理牛胰岛素-作用机理为何牛胰岛素对患者有那么大作用？这必须从牛胰岛素作用机理谈起。（一）调整糖代谢胰岛素能促进全身组织对葡萄糖摄取和利用，并抑制糖原分解和糖原异生，所以，牛胰岛素有降低血糖作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降快速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引发胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常造成血糖升高；若超出肾糖阈，则糖从尿中排出，引发糖尿；同时因为血液成份中改变(含有过量葡萄糖),亦造成高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。

牛胰岛素降血糖是多方面作用结果：（1）促进肌肉、脂肪组织等处靶细胞细胞膜载体将血液中葡萄糖转运入细胞。（2）经过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。（3）经过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加紧糖有氧氧化。（4）经过抑制PEP羧激酶合成以及降低糖异生原料，抑制糖异生。（5）抑制脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。（二）调整脂肪代谢关于胰岛素医学文件牛胰岛素能促进脂肪合成与贮存，使血中游离脂肪酸降低，同时抑制脂肪分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存降低，分解加强，血脂升高，久之可引发动脉硬化，进而造成心脑血管严重疾患；与此同时，因为脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。（三）调整蛋白质代谢胰岛素首先促进细胞对氨基酸摄取和蛋白质合成，首先抑制蛋白质分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素促蛋白质合成作用，必须有胰岛素存在才能表现出来。所以，对于生长来说，胰岛素也是不可缺乏激素之一。（四）其它功效牛胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷。

牛胰岛素专题知识讲座第6页返回化学结构与医学机理消炎作用糖尿病和动脉粥样硬化同是一个炎症性疾病，重危患者如急性心肌梗死、脑出血、败血症、烧伤等，即使没患糖尿病也会发生应激性高血糖反应。国外对181例重危牛胰岛素制成药品患者采了静脉输注胰岛素，死亡率下降了43％。一周后，C-反应蛋白、炎症因子和一氧化氮显著下降。这说明胰岛素含有保护血管内皮，降低脂质浸润，抑制血管壁炎症，预防脏器功效衰竭。牛胰岛素专题知识讲座第7页返回化学结构与医学机理抗动脉硬化作用载脂蛋白E基因缺点是引发动脉硬化原因。所以临床上能够使用牛胰岛素，无须担心胰岛素会加重动脉粥样硬化发生。还有些人进行了胰岛素口服治疗动脉粥样硬化试验，结果硬化块降低，硬化面积下降22％-37％，因为口服胰岛素已被胃液破坏，失去降糖作用，故而抗动脉粥样硬化与胰岛素抗炎和保护内皮细胞作用相关，与降糖作用无关。抗血小板聚集作用正常血管内皮细胞含有抗血小板聚集作用，普通不会发生动脉粥样硬化，而高血糖、高血脂、高血压会激活内皮细胞氧化应激反应，损伤内皮，血小板聚集作用起到了推波助澜作用。牛胰岛素降血糖作用间接起到了保护内皮细胞作用。牛胰岛素专题知识讲座第8页返回化学结构与医学机理治疗骨质增生牛胰岛素可增强成骨细胞活性，合成胶原纤维，促使骨质对氨基酸摄取，牛胰岛素还可促使维生素D合成和钙和吸收，有利于骨质形成，最适合糖尿病合并骨质疏松治疗。牛胰岛素专题知识讲座第9页返回化学结构与医学机理治疗精神疾病牛胰岛素低血糖疗法主要用于中毒性精神病精神错乱和震颤性谵妄，对焦虑、担心和神经衰弱也有效。不一样类别牛胰岛素也有不一样作用。（牛）胰岛素分为三种类型，即中长期有效牛胰岛素、短效牛胰岛素、专降餐后血糖超短效牛胰岛素。中长期有效牛胰岛素也称为预混胰岛素，是把短效胰岛素和中效胰岛素按不一样百分比混合形成。它起效时间为1小时～2小时，连续时间为12小时左右，一天注射两次，普通2型糖尿病患者都适合，但需要在注射后半小时之后才可吃饭。短效牛胰岛素适合于血糖不轻易控制人群，以及餐后血糖尤其高人群。他关于胰岛素医学文件们在临睡前还需再加一次中长期有效胰岛素，以维持夜间基础胰岛素需要量，保持夜间血糖平稳。注射后20分钟～30分钟起效，连续时间为4小时～6小时，一天需要注射3次～4次。它特点是见效快，浓度大，单位时间内降糖效果强，能够皮下、肌肉或静脉注射。专降餐后血糖牛胰岛素起效尤其快，10分钟之后就开始起作用了，它是专门针对餐后血糖高患者，在注射完成后即可吃饭。它连续时间也较其它胰岛素短，为1小时～2小时。牛胰岛素专题知识讲座第10页消炎作用抗动脉硬化作用抗血小板聚集作用治疗骨质增生治疗精神疾病小结返回牛胰岛素专题知识讲座第11页返回研究原因及过程什么是胰岛素胰岛素是一个由胰腺胰岛乙细胞分泌蛋白质类激素，它由A、B两条肽链，共26种51个氨基酸组成,并含有3个二硫键。在人体十二指肠旁边，有一条长形器官，叫做胰腺。在胰腺中散布着许许多多细胞群，叫做胰岛。胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等刺激而分泌一个蛋白质激素。不一样种族动物（人、牛、羊、猪等）胰岛素功效大致相同，成份稍有差异。人胰腺每日可产生1～2毫克胰岛素，进食后其分泌量增加。体内缺乏胰岛素会引发代谢障碍，尤其是使细胞不能有效地利用葡萄糖,造成血液中葡萄糖含量升高,过多糖随尿排出；糖尿病即所以得名。牛胰岛素专题知识讲座第12页返回研究原因及过程什么是胰岛素当前全世界有超出2.5亿名糖尿病患者，正是胰岛素给他们带来重生希望。胰岛素是机体内唯一降低血糖激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成激素，能促进全身组织对葡萄糖摄取和利用，并抑制糖原分解和糖原异生，所以，胰岛素有降低血糖作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降快速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引发胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏常造成血糖升高；若超出肾糖阈，则糖从尿中排出，引发糖尿；同时因为血液成份中改变(含有过量葡萄糖),亦造成高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。

胰岛素还能促进脂肪合成与贮存，使血中游离脂肪酸降低，同时抑制脂肪分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存降低，分解加强，血脂升高，久之可引发动脉硬化，进而造成心脑血管严重疾患；与此同时，因为脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。

时至今日，能够毫不夸大地说，胰岛素拥有最多“蛋白质之最：”牛胰岛素专题知识讲座第13页返回研究原因及过程合成过程从１９５８年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，以钮经义为首，由龚岳亭、邹承鲁、杜雨花、季爱雪、邢其毅、汪猷、徐杰诚等人共同组成一个协作组，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素程序。早在１９４８年，英国生物化学家桑格就选择了一个分子量小，但含有蛋白质全部结构特征牛胰岛素作为试验经典材料进行研究。于１９５２年搞清了牛胰岛素Ｇ链和Ｐ链上全部氨基酸排列次序以及这两个链结合方式。第二年，他宣告破译出由１７种５１个氨基酸组成两条多肽链牛胰岛素全部结构。这是人类第一次搞清一个主要蛋白质分子全部结构。桑格也所以荣获１９５８年诺贝尔化学奖。牛胰岛素专题知识讲座第14页返回研究原因及过程合成过程第一步，探索把天然胰岛素A、B两条链，重新组合成为胰岛素可能性。研究小组在1959年突破了这一关，重新组合胰岛素结晶和天然胰岛素结晶活力相同、形状一样；第二步，分别合成胰岛素两条链，并用人工合成B链同天然A链接合生成半合成牛胰岛素，这一步在1964年取得成功；第三步，经过半合成考验A链与B链相结合后，经过小鼠惊厥试验证实了纯化结晶人工合成胰岛素确实含有和天然胰岛素相同活性。牛胰岛素专题知识讲座第15页返回研究原因及过程合成过程我国科学工作者在进行牛胰岛素合成试验

牛胰岛素专题知识讲座第16页返回研究原因及过程合成过程牛胰岛素专题知识讲座第17页返回科学意义人工合成牛胰岛素是科学上一次重大飞跃，它标志着人工合成蛋白质时代开始；是生命科学发展史上一个新主要里程碑．在揭示生命奥秘伟大历程中前进了可喜一大步。同时，它也是中国自然科学基础研究重大成就。人工牛胰岛素合成，标志着人类在认识生命、探索生命奥秘征途上迈出了主要一步。在1965年９月１７日我国完成了结晶牛胰岛素全合成。经过严格判定，它结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然牛胰岛素完全一样。这是世界上第一个人工合成蛋白质，为人类认识生命、揭开生命奥秘迈出了可喜一大步。这项结果获1982年中国自然科学一等奖。

1953年，英国人F.SangerSanger因为测定了牛胰岛素一级结构而取得1958年诺贝尔化学奖。牛胰岛素专题知识讲座第18页返回为何无缘诺贝尔牛胰岛素专题知识讲座第19页返回为何无缘诺贝尔中国首次成功合成人工牛胰岛素结晶之后，许多科学家来信表示祝贺。在1966年4月举行华沙欧洲生化学会联合会议上，我国人工合成胰岛素工作成了参加会议科学家们中心话题，“美、英、法、意、荷、比、挪威、瑞典、芬兰、奥地利等国著名科学家都祝贺咱们取得了伟大结果。”一些著名科学家特意造访了上海生化所。法国巴黎科学院院士特里亚教授来了，他说：“这是很好合作项目，能够取得诺贝尔奖。”诺贝尔奖取得者英国肯德鲁（J.C.Kendrew）教授也于“文革”早期特意参观了上海生化所。

最令人关注是，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席蒂斯利尤斯（A.Tliselius）教授也于1966年4月到了中国。他说：“你们第一次人工合成胰岛素十分令人振奋，向你们祝贺。美国、瑞士等在多肽合成方面有经验科学家未能合成它，但你们在没有这方面专长人员和没有丰富经验情况下第一次合成了它，使我很诧异。”全部这一切，都让人把诺贝尔奖和胰岛素研究联络起来。在中科院研究过程中，由邹承鲁领导小组在1959年国庆前，已经将天然胰岛素拆开后再重合活力稳定地恢复到原活力5％－10％。不过出于保密考虑，该结果并未发表。1960年，加拿大两位科学家迪克松（G.H.Dixon）和沃德洛（A.C.Wardlaw）在《自然》杂志上发表了类似结果。即使他们只恢复了1％－2％活力，成绩远比不上中国同行，但在发表时间上抢到了我国科学家前面。

1959年底，上海生化所张友尚等人找到了一个适当提纯方法，得到了和天然胰岛素结晶一致重合成胰岛素结晶。由两条变性链能够得到有较高生物活力重合成胰岛素结晶，这一结果含有非常重大理论意义。但又是基于上述保密要求，中国科学家仍未能及时发表此结果。1961年，美国科学家安芬森（C.B.Anfinsen）发表了一项与天然胰岛素拆、合、重结晶类似、相对而言较为简单工作，即核糖核酸酶二硫键拆开和重新连接恢复酶活性所以而取得了1972年诺贝尔化学奖。因为保密要求过于严厉，严重妨碍了国际同行对我国科学家成就认可，不可防止地挫伤了我国科学家工作主动性。但在当初，各相关单位工作气氛还是比很好，成就也是比较重大。1972年杨振宁访问上海生化所。他明确提出要为胰岛素工作提名诺贝尔奖，但被婉拒。1978年9月，杨振宁向邓小平表示，愿意为胰岛素合成工作提名诺贝尔奖。10月，他又向周培源提及此事。周培源向聂荣臻副总理汇报了此事。稍后，瑞典皇家科学院诺贝尔化学奖委员会写信给上海生化所所长王应睐，请他推荐诺贝尔化学奖金候选人名单。与此同时，另一位著名美籍华裔逻辑学家王浩教授也主动提出要为咱们胰岛素工作提名诺贝尔奖。中央领导非常重视这些提议。接收指示后，1978年12月中国科学院召开了一个为期近10天“胰岛素人工全合成总结评选会议”。会议主要目标是为了确定诺贝尔奖候选人。经过长时间小组讨论和多方面考虑，“最终推荐钮经义同志代表我国参加人工全合成研究工作全体人员申请诺贝尔奖金。”今后，杨振宁、王浩、王应睐分别向诺贝尔奖