药物化学中枢神经系统药物专家讲座

第二章中枢神经系统药品

CentralNervousSystemDrugs孙居锋药物化学中枢神经系统药物专家讲座第1页镇静催眠药1抗癫痫药品2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药品6药物化学中枢神经系统药物专家讲座第2页第一节镇静催眠药

sedative-hypnotics药物化学中枢神经系统药物专家讲座第3页镇静药可使病人担心、烦躁、焦虑、失眠等精神过分兴奋受到抑制，变为平静、安宁药品。催眠药能抑制中枢神经系统功效，使之进入睡眠状态药品。二者并无明确界限，而只有量差异普通小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引发睡眠。

简介药物化学中枢神经系统药物专家讲座第4页

分类第一代：巴比妥类苯巴比妥、硫喷妥钠等第二代：苯二氮卓类(BDZ)地西泮、奥沙西泮等第三代：非苯二氮卓GABAA受体激动剂唑吡坦等药物化学中枢神经系统药物专家讲座第5页一、苯二氮卓类药品发觉历史代表药品：地西泮-偶然取得创新药品苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮卓

地西泮

(Roche目标化合物)

(反应主要产物无活性)

(反应副产物有活性)

(结构简化产物)脒基氮氧化药物化学中枢神经系统药物专家讲座第6页二、苯二氮卓类结构和作用机制结构特点：苯二氮䓬体系-苯环和七元亚胺内酰胺环并合母核作用机制

γ-氨基丁酸

A型受体(GABAA)激动剂BDZ+BDZ结合位点GABA更易与GABAA结合Cl-通道开放频率增加Cl-内流，突触后膜超极化中枢抑制药物化学中枢神经系统药物专家讲座第7页地西泮Diazepanm125471-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮

7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one药物化学中枢神经系统药物专家讲座第8页地西泮水解特点1,2位酰胺键和4,5位亚胺键，在酸性条件下二者都轻易发生水解开环反应；4,5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4,5位水解开环，开环化合物进入弱碱性肠道，又闭环形成原药。所以，4,5位间开环，不影响药品生物利用度。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第9页地西泮体内代谢过程——代谢路径发觉新药C-3位羟基化生成替马西泮；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成奥沙西泮；替马西泮和奥沙西泮均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功效不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam

替马西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

药物化学中枢神经系统药物专家讲座第10页替马西泮temazepam

奥沙西泮oxazepam

药物化学中枢神经系统药物专家讲座第11页苯二氮卓类药品构效关系以长链烃基取代，可延长作用时间；1,2位并入三唑环，增强药品与受体亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；4,5位双键饱和后体外活性降低，体内活性不变；骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替换，活性降低；在苯基2’位引入吸电子基团，如F，可显著增强活性。7位引入吸电子基团，如NO2，可显著增强活性；当A环被其它芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有很好生理活性。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第12页1.吡咯酮类佐匹克隆zopiclone第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”二、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物化学中枢神经系统药物专家讲座第13页二、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂2.咪唑并吡啶类唑吡坦zolpidem当前已成为欧美国家主要镇静催眠药在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性药物化学中枢神经系统药物专家讲座第14页二、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂3.吡唑并嘧啶类扎来普隆zaleplon镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性药物化学中枢神经系统药物专家讲座第15页三、巴比妥类药品1、结构特点：环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位被双取代药物化学中枢神经系统药物专家讲座第16页2、巴比妥类药品作用机制γ-氨基丁酸

A型受体(GABAA)激动剂巴比妥类与BDZ

结合位置不一样临床应用治疗癫痫麻醉药催眠药巴比妥类+巴比妥结合位点GABA更易与GABAA结合Cl-通道开放时间增加Cl-内流，突触后膜超极化中枢抑制药物化学中枢神经系统药物专家讲座第17页4、巴比妥类药品构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位两个氢被取代后才展现活性，活性与两个取代基碳原子总数亲密相关：总数为4，出现镇静催眠作用；总数为7-8，作用最强；超出10，产生惊厥毒副作用药物化学中枢神经系统药物专家讲座第18页临床惯用巴比妥类药品巴比妥苯巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥司可巴比妥戊巴比妥海索比妥硫喷妥钠长时效中时效超短时效短时效药物化学中枢神经系统药物专家讲座第19页5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-

pyrimidinetrione

异戊巴比妥Amobarbital1246药物化学中枢神经系统药物专家讲座第20页硫喷妥钠thiopentalsodium药物化学中枢神经系统药物专家讲座第21页第二节抗癫痫药

Antiepileptics药物化学中枢神经系统药物专家讲座第22页癫痫一个阵发性暂时大脑功效失调综合症机制因为大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散引发脑功效异常。特点

突发性、暂时性和重复发作发病率较高(5‰)

仅次于脑卒中第二大常见中枢神经系统疾病药物化学中枢神经系统药物专家讲座第23页癫痫分类大发作(全身性发作)

突然意识丧失，继之先强直后阵挛性痉挛。小发作失神性发作(<1min)、全身非惊厥性发作部分发作单纯不足发作(局部或某一侧肢体)复杂

精神运动性发作(夜游症、神游症,>1min)癫痫连续状态连续超出30分钟(危及生命)药物化学中枢神经系统药物专家讲座第24页抗癫痫药品分类依据化学结构分为酰脲类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类GABA衍生物脂肪羧酸类其它类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第25页一、酰脲类巴比妥类乙内酰脲类丁二酰亚胺类噁唑烷酮类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第26页一、酰脲类——①巴比妥类苯巴比妥

最早用。治疗癫痫大发作和不足发作主要药品甲苯比妥

亲脂性增加、作用时间延长扑米酮对大发作和精神运动性发作疗效很好，对不足发作也有一定疗效。前药在体内代谢成为苯巴比妥和苯基乙基丙二酰胺活性药物化学中枢神经系统药物专家讲座第27页苯巴比妥phenopental药物化学中枢神经系统药物专家讲座第28页苯妥英钠治疗癫痫大发作和不足发作首选药，对小发作无效机理：阻断Na+通道治疗指数低，毒性大，致畸代谢特点“饱和动力学”肝酶强诱导剂乙苯妥英作用弱，毒性很小磷苯妥英水溶性前药一、酰脲类——②乙内酰脲类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第29页苯妥英钠5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedionesodium1药物化学中枢神经系统药物专家讲座第30页钠盐含有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸湿性和酸性：1、苯妥英钠性质药物化学中枢神经系统药物专家讲座第31页

水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最终生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供判别）水解性：药物化学中枢神经系统药物专家讲座第32页主要被肝微粒体酶代谢含有“饱和代谢动力学”特点假如用量过大或短时内重复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物为无活性5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外体内代谢：药物化学中枢神经系统药物专家讲座第33页二、苯二氮卓类镇静催眠药，也用于治疗癫痫惯用药品：地西泮、氯硝西泮、氯巴占等多用于长久治疗癫痫静脉注射地西泮是治疗癫痫连续状态首选药药物化学中枢神经系统药物专家讲座第34页三、二苯并氮杂卓类卡马西平治疗其它药品难以控制各类癫痫，精神运动性发作首选药。但对失神性发作无效。

奥卡西平作用与卡马西平相同，毒副作用小。101药物化学中枢神经系统药物专家讲座第35页卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成二苯并氮杂卓类化合物二个苯环经过烯键相连形成共轭体系含有尿素结构在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环境保留时，药效将至原来1/3。生成二水合物，表面硬化，使溶解和吸收困难。避光保留药物化学中枢神经系统药物专家讲座第36页奥卡西平10药物化学中枢神经系统药物专家讲座第37页四、GABA衍生物设计原理癫痫发作原因之一是GABA（抑制性神经递质）系统失调，尤其是含量过低。GABA被GABA转氨酶代谢失活，所以设计GABA类似物能够与GABA转氨酶结合，抑制其活性；也可直接模拟GABA，与受体结合而发挥作用。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第38页四、GABA衍生物普洛加胺GABA前体药品设计二苯甲叉基侧链能够增加亲脂性

加巴喷丁对大发作、部分性发作有效，通常与其它药品联用且无相加副作用。氨己烯酸GABA转氨酶不可逆抑制剂安全性高，用于严重癫痫患儿药物化学中枢神经系统药物专家讲座第39页普洛加胺普洛加胺为载体联结前药：由一个活性药品（原药）和一个可被酶除去载体部分联结前药通常在体内经酶水解释放出原药结构中二苯亚甲基使药品极性降低，更易进入脑内，在中枢神经系统内外被代谢成氨基丁酰胺及深入代谢而发挥作用

4-[[(4-氯苯基)（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺4-[[(4-chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]

butanamide药物化学中枢神经系统药物专家讲座第40页第三节抗精神病药

Antipsychotics

药物化学中枢神经系统药物专家讲座第41页精神失常

包含精神分裂、躁狂、抑郁、焦虑抗精神失常药是用来治疗精神疾病一类药品，包含：抗精神病药治疗精神分裂症抗抑郁药治疗抑郁症，缓解抑郁状态抗焦虑药消除神经官能症焦虑症状抗躁狂药改进情绪高涨、易激怒等症状精神失常及治疗药品概述药物化学中枢神经系统药物专家讲座第42页精神病(精神分裂症)发病机制药物化学中枢神经系统药物专家讲座第43页精神分裂症发病机制机制精神分裂症可能与患者脑内多巴胺(dopamine,DA，兴奋性神经递质)功效异常相关：多巴胺神经系统功效亢进多巴胺过多或多巴胺受体过敏药物化学中枢神经系统药物专家讲座第44页抗精神病药能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路DA受体，减低DA功效。经典抗精神病药含有阻断DA受体作用，但必定出现运动功效障碍锥体外系副作用(包含急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功效显著损伤)。非经典性抗精神病药能特异性作用于中脑皮层多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第45页锥体外系是人体运动系统组成部分，其主要功效是调整肌张力、肌肉协调运动与平衡.调控姿势反射和运动功效.锥体系是大脑皮层下行控制躯体运动最直接路径。主要是管理骨骼肌随意运动。调控精神活动(认知、意识、情绪、感情)精神病(精神分裂症)发病机制药物化学中枢神经系统药物专家讲座第46页抗精神病药普通特点抗精神病药能够在不影响意识清醒条件下，对重症精神病症状控制有显著效果，如控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。用于治疗精神分裂症、器质性精神病及躁狂-抑郁症躁狂期。含有不一样程度镇静作用抗精神病作用不是经过镇静，而是药品选择性反抗和治疗作用长久应用普通无成瘾性药物化学中枢神经系统药物专家讲座第47页按化学结构分类吩噻嗪类噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类二苯氮卓类取代苯甲酰胺类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第48页一、吩噻嗪类发觉和发展：20世纪40年代盐酸氯丙嗪异丙嗪(非那根)抗过敏药，抑制中枢作用药物化学中枢神经系统药物专家讲座第49页N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride盐酸氯丙嗪chlorpromazinehydrochloride1910药物化学中枢神经系统药物专家讲座第50页引发分子不对称性顺式：Cl与N取代基在同侧顺式构象与多巴胺构象类似，有利于与多巴胺受体作用。无氯取代则失去抗精神病作用2位氯原子作用药物化学中枢神经系统药物专家讲座第51页多方面药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和躁狂症

亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等多巴胺神经系统与运动功效相关，所以抗精神病药可能损害运动功效，产生锥体外系副作用。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。氯丙嗪临床应用药物化学中枢神经系统药物专家讲座第52页53体内代谢在肝脏经微粒体药品代谢酶氧化

体内代谢极复杂在尿中存在20各种代谢物可检测代谢物有100各种N-氧化、硫原子氧化，苯环羟基化，侧链去N-甲基和侧链氧化等药物化学中枢神经系统药物专家讲座第53页代谢过程侧链去N-甲基侧链氧化苯环羟基化硫原子氧化药物化学中枢神经系统药物专家讲座第54页Ullmann氮烃化反应药物化学中枢神经系统药物专家讲座第55页吩噻嗪类药品构效关系2位取代能增强活性；1、3、4位取代则活性降低。2位取代基作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3>Cl>COCH3吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药基本结构特征。任何碳链延长或缩短都将造成抗精神病作用减弱或消失。环上取代基位置和性质与抗精神病作用活性和强度都有亲密关系。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第56页侧链末端碱性基团常为叔胺，可为直链二甲胺基，也可为环状哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链作用较强。侧链碱性基团上哌嗪环上羟基用长碳链羧酸反应成酯后得到长期有效药品。吩噻嗪类药品构效关系药物化学中枢神经系统药物专家讲座第57页二、噻吨类（硫杂蒽类）抗精神病活性：Z＞E；抗组胺活性：E＞Z药物化学中枢神经系统药物专家讲座第58页

含有与氯丙嗪相同侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨药物化学中枢神经系统药物专家讲座第59页哌替啶

镇痛药丙酰苯衍生物镇痛且抗精神失常丁酰苯衍生物镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强三、丁酰苯类及衍生物药物化学中枢神经系统药物专家讲座第60页氟哌啶醇(haloperidol)1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮-4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)

1-butanone药物化学中枢神经系统药物专家讲座第61页镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症、重症精神病；有锥体外系副作用及致畸作用作用时间短，可将其制成癸酸酯，每个月注射一次。C部分(相当于吩噻嗪环)B部分(3碳)A部分(叔胺)药物化学中枢神经系统药物专家讲座第62页四、二苯并二氮卓类及衍生物非经典抗精神病药品，其作用机制是拮抗5-羟色胺(5-HT)受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药品有氯氮平。X=NH

二苯并二氮卓类X=O

二苯并氧氮卓类X=S

二苯并硫氮卓类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第63页属二苯并二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面，使哌嗪环自由旋转受限广谱、作用强，用以治疗各种类型精神分裂症非经典抗精神病药品锥体外系反应轻对其它药品治疗无效病人也可能有效氯氮平Clozapine药物化学中枢神经系统药物专家讲座第64页其它非经典抗精神病药利培酮(维思通,杨森)奥氮平(再普乐,Eli

Lilly)药物化学中枢神经系统药物专家讲座第65页五、取代苯甲酰胺类普鲁卡因局麻药甲氧氯普胺局麻活性弱止吐药中枢多巴胺拮抗作用药物化学中枢神经系统药物专家讲座第66页舒必利Sulpiride临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应有很强止吐作用药物化学中枢神经系统药物专家讲座第67页思索题1、简述地西泮代谢路径？2、简述苯二氮卓类药品（地西泮）构效关系？3、熟悉地西泮、奥沙西泮、替马西泮、异戊巴比妥、硫喷妥钠、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、普洛加胺、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、氟哌啶醇、氯氮平、舒必利结构及所属类别。4、掌握盐酸氯丙嗪合成5、掌握盐酸氯丙嗪、异戊巴比妥结构、名称、地西泮、普洛加胺结构。6、解释普洛加胺发挥作用机制?药物化学中枢神经系统药物专家讲座第68页

第四节抗抑郁药

Antidepressants药物化学中枢神经系统药物专家讲座第69页抑郁症情感活性发生障碍精神失常，表现为情绪异常低落，且常有强烈自杀倾向。临床症状

情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。发病率高

WHO预计全球3.4亿人患抑郁症，预计到年将是危害人类健康第二大病症。分类第一类为“继发性”，又叫做“反应性”；第二类为“内源性”；第三类为“双相性”(躁狂+抑郁)抑郁症介绍药物化学中枢神经系统药物专家讲座第70页抑郁症发病机制抑郁症病因复杂，机制尚不明确。普通认为与中枢特定神经递质去甲肾上腺素(NE)和(或)5-羟色胺(5-HT)含量降低及其受体功效低下相关。原因

20%NE缺乏，20%5-HT缺乏，60%不明。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第71页单胺氧化酶抑制剂(Monoamineoxidaseinhibitors,MAOIs)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(Selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Norepinephrinereuptakeinhibitors,NRIs)新型抗抑郁药

5-HT和NE双重抑制剂(SNRIs)NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs)抗抑郁药按作用机制分类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第72页一、单胺氧化酶抑制剂MAOIs单胺monoamine单胺氧化酶MAO

(monoamineoxidase)药物化学中枢神经系统药物专家讲座第73页发觉历程异烟肼抗结核药可使情绪高涨苯乙肼抗抑郁抗心绞痛异卡波肼抗抑郁肼类化合物对MAO不可逆抑制；与富含酪胺食物有相互作用，常出现奶酪反应；肝脏和心脏毒性较大。脑内MAO分为MAO-A和MAO-B两种亚型。

其中MAO-A与NE和5-HT代谢脱氨相关。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第74页选择性MAO-A抑制剂吗氯贝胺托洛沙酮可逆抑制用于治疗精神抑郁症无催眠副作用奶酪反应很小可逆抑制起效快无奶酪反应药物化学中枢神经系统药物专家讲座第75页二、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂SSRIs氟伏沙明(兰释,Abbott)西酞普兰(喜普妙,Lundbeck)氟西汀(百忧解,Eli

Lilly)舍曲林(左洛复,Pfizer)帕罗西汀(赛特乐,GSK)药物化学中枢神经系统药物专家讲座第76页三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂NRIs又称三环类抗抑郁药发觉历程氯丙嗪抗精神病药抗精神病作用消失中枢兴奋活性丙咪嗪抗抑郁药药物化学中枢神经系统药物专家讲座第77页三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂NRIs①二苯并氮杂䓬类丙咪嗪②二苯并氮氧杂䓬阿莫沙平③二苯丙环庚二烯类阿米替林惯用药品药物化学中枢神经系统药物专家讲座第78页四、新型抗抑郁药5-HT和NE双重抑制剂(SNRIs)文拉法辛(怡诺思,Wyeth)混合型焦虑抑郁不良反应少，停药症状显著度洛西汀(欣百达,EliLilly)缓解伴随抑郁痛苦和躯体症状尤其有效安全性高米那普仑(Fetzima,Forest)用于成人重型抑郁症药物化学中枢神经系统药物专家讲座第79页四、新型抗抑郁药NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs)米氮平(瑞美隆,MSD)不阻断NE和5-HT再摄取，而是经过拮抗肾上腺α2受体促进NE和5-HT释放。可有效改进抑郁症患者睡眠结构，提升睡眠质量药物化学中枢神经系统药物专家讲座第80页第五节镇痛药

Analgesics药物化学中枢神经系统药物专家讲座第81页疼痛各种疾病常见症状之一。病理生理意义疼痛是直接作用于身体伤害性刺激在脑内对应，也是一个保护性警觉功效；但猛烈疼痛不但使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。镇痛药

作用于阿片受体麻醉性镇痛药作用于前列腺素合成解热镇痛药疼痛与镇痛药药物化学中枢神经系统药物专家讲座第82页麻醉性镇痛药特点作用于中枢神经系统不影响意识不干扰神经冲动传导镇痛药通常为阿片类生物碱或人工合成类似物镇痛作用强大副作用较多——含有一定成瘾性药物化学中枢神经系统药物专家讲座第83页一、吗啡及其衍生物阿片从罂粟未成熟果实中提取得到，是最早应用镇痛药。主要成份为吗啡，另外还有可待因等其它生物碱。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第84页一、吗啡及其衍生物吗啡结构复杂，由5个环稠和而成镇痛作用强大，但易成瘾，且有呼吸抑制等副作用1231112109876541413151617药物化学中枢神经系统药物专家讲座第85页一、吗啡及其衍生物吗啡稳定性酸性条件下加热重排得到阿扑吗啡，含有催吐作用光照下被空气氧化得到伪吗啡，毒性较大药物化学中枢神经系统药物专家讲座第86页一、吗啡及其衍生物吗啡作用机制吗啡作用于中枢神经系统阿片受体。阿片受体分为μ、δ、κ、σ等亚型：μ受体显著镇痛；抑制呼吸、缩瞳、欣快和成瘾δ受体镇痛；抑制呼吸、降压、欣快κ受体镇痛；镇静、略烦躁σ受体致幻、扩瞳、烦躁不安吗啡对μ、δ、κ受体都有激动作用，但作用强度依次减弱。普通认为，吗啡是μ受体激动剂。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第87页一、吗啡及其衍生物吗啡结构修饰3、6位羟基烷基化和酯化R1=CH3R2=H

可待因

镇痛活性减弱，镇咳作用增强镇痛药、镇咳药R1=R2=Ac

海洛因

镇痛、镇咳作用显著增强成瘾性更强药物化学中枢神经系统药物专家讲座第88页一、吗啡及其衍生物吗啡结构修饰17位N取代基改变R3=H

N-去甲吗啡

镇痛活性与成瘾性降低R3=C2H5Ph

苯乙基吗啡

镇痛、镇咳作用均增强十几倍N-氧化物或N-季铵盐均无活性药物化学中枢神经系统药物专家讲座第89页一、吗啡及其衍生物吗啡结构修饰6位羟基氧化及7、8位双键还原R3=CH3

R4=H

氢吗啡酮R3=CH3

R4=OH

羟吗啡酮镇痛作用和副作用均增强R3=CH2CH=CH3

R4=OH

纳洛酮活性逆转为拮抗剂吗啡类药品中毒解毒剂药物化学中枢神经系统药物专家讲座第90页二、合成镇痛药研发合成镇痛药意义吗啡半合成衍生物仍含有不一样程度吗啡样副作用和成瘾性吗啡起源有限，难以满足药用需求研发合成镇痛药过程也是吗啡结构简化过程按化学结构分为：吗啡喃类、苯并吗喃类、哌啶类、氨基酮类和其它类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第91页①吗啡喃类将吗啡E环去掉，得到吗啡喃类左啡诺镇痛活性强于吗啡药物化学中枢神经系统药物专家讲座第92页②苯并吗喃类将吗啡E环去掉，再将C环去掉，仅保留小体积烷基，得到苯并吗喃类喷他佐辛镇痛活性弱于吗啡，副作用小，基本无成瘾性。κ受体激动剂药物化学中枢神经系统药物专家讲座第93页③哌啶类哌替啶镇痛活性、成瘾性均弱于吗啡芬太尼镇痛活性强于吗啡数十倍；副作用弱于吗啡；成瘾性较弱将吗啡E、B、C环去掉，得到哌啶类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第94页④氨基酮类芴-9-羧酸酯类含有镇痛活性美沙酮镇痛活性与吗啡相当，但耐受性、成瘾性发生较慢，可作戒毒药药物化学中枢神经系统药物专家讲座第95页④氨基酮类哌替啶美沙酮可看作是D环开环哌替啶药物化学中枢神经系统药物专家讲座第96页⑤其它类药物化学中枢神经系统药物专家讲座第97页第六节神经退行性疾病治疗药品drugsforneurodegenerationdisease

药物化学中枢神经系统药物专家讲座第98页一、抗帕金森病药帕金森病Parkinsondisease(PD)又称震颤麻痹，是一个中枢神经系统锥体外系功效障碍慢性进行性疾病。症状肌肉震颤不止、强直僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别、记忆障碍。机制与DA功效相关DA在黑质合成，经过黑质-纹状体通路向纹状体输送。DA在纹状体内为抑制性神经递质，与ACh相反。脑部黑质发生病变。DA合成降低，使纹状体内DA降低。最终破坏DA与ACh相对平衡，使ACh功效相对亢进。药物化学中枢神经系统药物专家讲座第99页抗帕金森病药物分类依据作用机制拟多巴胺药(dopamineanalogs)外周脱羧酶抑制剂(peripheraldecarboxylaseinhibitors)多巴胺受体激动剂(dopaminerece