镇痛药专家专家讲座

第十九章镇痛药Analgesics镇痛药专家专家讲座第1页疼痛是一个因组织损伤或潜在组织损伤而产生痛苦感觉，常伴有不愉快情绪甚或心血管和呼吸方面改变。既是机体一个保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病常见症状。猛烈疼痛不但给患者带来痛苦和担心不安等情绪反应，还可引发机体生理功效紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药品治疗主要目标之一。概述镇痛药专家专家讲座第2页躯体痛（Somaticpain)：快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内脏痛（Visceralpain)：对牵张、炎症刺激敏感。神经痛(Neuropathicpain)：多由神经损伤或兴奋性增高引发，呈发作性或连续性，普通镇痛药无效。概述镇痛药专家专家讲座第3页疼痛感觉传入镇痛药专家专家讲座第4页与疼痛传导相关神经递质和调质神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽类（opioidpeptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。

镇痛药专家专家讲座第5页镇痛药（Analgesics)在不影响意识和其它感觉情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有不愉快情绪（恐惧、担心、不安等）。按其作用机制、缓解疼痛强度和临床用途可分为两大类。镇痛药专家专家讲座第6页镇痛药（Analgesics)主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛作用较强，用于剧痛药品，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称麻醉性镇痛药,属本章叙述范围。作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时含有解热、抗炎作用——解热、镇痛、抗炎药，属第十九章内容。

镇痛药专家专家讲座第7页药品依赖性（Drugdependence)

药品与机体相互作用所造成一个精神状态，有时也包含身体状态，它表现出一个强迫要连续或定时用该药行为和其它反应，为是要去感受它精神效应，或是为了防止因为断药所引发不舒适。镇痛药专家专家讲座第8页身体依赖性（Physicaldependence)

长久使用依赖性药品将使机体产生一个适应状态，这时必须有足够量药品，才能维持机体正常功效状态，若突然断药，生理功效就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。镇痛药专家专家讲座第9页成瘾性（Addiction)

药品依赖性使人产生一个内在强迫感，为了享受用药后“欣快”感和防止断药所引发戒断症状，用药者不顾一切不停地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。镇痛药专家专家讲座第10页阿片受体激动药镇痛药专家专家讲座第11页药理作用1.CNS系统⑴镇痛镇静：选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体，产生强大镇痛作用。激动边缘系统和蓝斑核阿片受体，改进疼痛所引发焦虑、担心、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。对各种疼痛有效（对钝痛作用>锐痛）。

镇痛药专家专家讲座第12页药理作用⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最终呼吸停顿，是吗啡急性中毒致死主要原因。

镇痛药专家专家讲座第13页药理作用⑷缩瞳：兴奋支配瞳孔副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子镇痛药专家专家讲座第14页药理作用2.平滑肌⑴兴奋胃肠平滑肌，提升肌张力，减缓推进性蠕动,引发便秘，用于止泻。⑵收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，造成上腹部不适甚至引发胆绞痛。胆绞痛时适用阿托品。(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功效不全者禁用。(4)提升膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。(5)降低子宫张力，反抗催产素对子宫收缩作用，延长产程，产妇禁用。镇痛药专家专家讲座第15页药理作用3.心血管系统⑴扩张阻力血管及容量血管，引发体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用相关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要因为呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张结果。颅脑损伤，颅内压高者禁用。4.其它抑制免疫系统和HIV诱导免疫反应。镇痛药专家专家讲座第16页阿片受体

①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高——与痛觉感受和整合相关。②边缘系统及蓝斑核密度最高——与情绪、精神活动相关。③中脑盖前核与缩瞳相关。④延脑孤束核与咳嗽反射相关。⑤脑干极后区与恶心呕吐相关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。镇痛药专家专家讲座第17页孤儿阿片受体孤儿阿片受体（N/OFQ受体，Nociceptin／OrphaninReceptor）特异性配体为：孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ）孤儿阿片受体－孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经系统，与其它阿片受体分布相同。参加痛觉感受和调控：脑内孤儿阿片受体－孤啡肽含有显著抗阿片作用；脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。镇痛药专家专家讲座第18页镇痛机制痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于对应受体而完成痛觉冲动向中枢传递引发疼痛。脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上阿片受体，经过G－蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、降低Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号传递，产生镇痛作用。镇痛药专家专家讲座第19页镇痛机制吗啡类外源性阿片类药品经过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于边缘系统和蓝斑阿片受体，则可减缓疼痛所引发不愉快、焦虑等情绪和致欣快。镇痛药专家专家讲座第20页镇痛机制镇痛药专家专家讲座第21页体内过程1.吸收：胃肠给药，首过消除大，生物利用度低。皮下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，小量进入血脑屏障。3.代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。4.排泄：大部分肾排泄，少许乳汁和胆汁(孕妇、哺乳期妇女禁用）。镇痛药专家专家讲座第22页临床应用1.镇痛：作用强、中枢性镇痛作用。用于各种原因疼痛。因易成瘾，普通仅用于其它镇痛药无效。急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效。镇痛药专家专家讲座第23页临床应用2.心源性哮喘辅助治疗:①吗啡扩张血管，降低回心血量，减轻心脏负担。②镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3.止泻阿片酊——单纯性腹泻镇痛药专家专家讲座第24页不良反应1.治疗量：恶心、呕吐、便秘等。2.用量过大，急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、纳洛酮。3.耐受性及成瘾性：可耐受正常量25倍不引发中毒。停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。镇痛药专家专家讲座第25页耐受性和成瘾性机制可能与神经组织对吗啡产生适应（adaptation）相关细胞水平发生机制可能为：阿片受体去敏感（desensitization）受体内陷（internalization）受体下调（downregulation）腺苷酸环化酶激活镇痛药专家专家讲座第26页可待因（Codeine)作用与吗啡相同，但强度较弱。镇痛作用为吗啡1／10左右。镇咳作用为吗啡1／4左右。用于中等程度疼痛和猛烈干咳。镇痛药专家专家讲座第27页哌替啶（pethidine)度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)药理作用：1.镇痛镇静。（镇痛强度为吗啡1／7－1／10）2.没有便秘，也无止泻作用。3.对妊娠末期子宫不反抗催产素作用。不延长产程4.可引发体位性低血压，颅内压升高。镇痛药专家专家讲座第28页哌替啶（pethidine)临床应用：①镇痛。替换吗啡用于各种剧痛（创伤、术后、癌症）、绞痛（与解痉药适用）、分娩痛（产前２～４ｈ不用）②心源性哮喘和肺水肿③麻醉前给药：镇静、诱导麻醉④人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪适用）镇痛药专家专家讲座第29页美沙酮（methadone）与吗啡比较，镇痛作用强度相当，连续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引发原有欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等成瘾性减弱，适合用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾脱毒治疗。镇痛药专家专家讲座第30页芬太尼（fentanyl）：强效镇痛药（吗啡80－100倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多适用产生神经阻滞镇痛。阿法罗定（安那度）：短效镇痛药，用于小手术。二氢埃托啡（dihydroetorphine）：强效镇痛药，是吗啡500～1000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。

镇痛药专家专家讲座第31页共同特点：大多数含有部分激动药特点有些药品对一些受体亚型是激动药，而对另外一些亚型是拮抗药。以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神病副作用。阿片受体部分激动药镇痛药专家专家讲座第32页①镇痛作用：激动κ受体和阻断μ受体。强度为吗啡1／3。用于各种慢性疼痛。②没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药品”范围。③大剂量心率加紧，血压升高。增加心脏作功量。(与提升血浆浓度中NA水平相关)④剂量增大能引发烦躁、幻觉、噩梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等。喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)镇痛药专家专家讲座第33页κ：激动；μ：弱阻断镇痛效力、呼吸抑制：吗啡3.5-7倍增加血管阻力，增加心脏作功对急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛布托啡诺：（Butorphanol）镇痛药专家专家讲座第34页μ受体弱激动药，NA、5-HT再摄取抑制药镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因二分之一，呼吸抑制较弱，无显著心血管、胃肠道作用适合用于中、重度疼痛其它镇痛药——曲马朵（Tramadol)镇痛药专家专家讲座第35页为延胡索乙素左旋体。有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能经过促进脑