抗肿瘤和免疫调节剂课件

抗肿瘤和免疫调节剂模块九抗肿瘤和免疫调节剂知

识

目

标学习目标掌握烷化剂、抗代谢药的类型及典型药物的化学结构、理化性质、作用特点及共同的不良反应。熟悉抗恶性肿瘤药烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系，熟悉免疫抑制药和免疫调节药的主要作用和应用。了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性。了解常用药物的剂型及规格。能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。能分辨常用抗恶性肿瘤药的主要作用环节。能阅读常用抗恶性肿瘤药的处方。能解释主要免疫抑制药和免疫调节药的临床应用。通过理论学习，联系处方案例中的不合理配伍，激发学生的求知欲。增强学生学习和解决实际问题的热情。通过学习深刻认识到作为一名医学生所应具有的职业道德和责任感。能力目标素

质

目

标（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。一、抗肿瘤药作用机制DNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycle增殖周期中的细胞分期：

1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期

2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期

3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备

4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1合成前期（二）抗肿瘤作用的生化机制1.干扰核酸的生物合成。2.直接影响DNA的结构与功能3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能：5.调节体内激素平衡

周期非特异性药物

对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。

周期特异性药物

能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于S

期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。二、抗肿瘤药的分类

根据作用周期或时相分

烷化剂：氮芥，环磷酰胺

抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素

抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱

激素类药：地塞米松，他莫昔芬

其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素根据药物化学结构和来源分

嘌呤

嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巯嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羟基脲阿糖胞苷烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L-门东酰胺酶长春碱类紫杉醇

⒈全身性肿瘤

2.某些化疗效果好的实体瘤

3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法

三、抗肿瘤药的适应征耐药性毒性反应大四、化疗的存在的问题耐药机制：1、改变跨膜转运机制2、产生特殊的膜蛋白3、改变代谢途径4、产生耐药基因

（一）近期毒性之一共有的毒性反应骨髓毒性——白细胞，血小板减少特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶胃肠毒性——恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发

六、抗肿瘤药的不良反应（二）近期毒性之二特有的毒性反应肾毒性及膀胱毒性环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂神经毒性：长春新碱耳毒性：顺铂免疫抑制、肝毒性常用抗肿瘤药

一、干扰核酸合成的药物

甲氨蝶呤Methotrexate【性状】橙黄色结晶性粉末，在水和常用有机溶媒中几乎不溶，因显酸碱两性，可溶于稀碱或稀酸溶液。【稳定性】含酰胺键，易在强酸性溶液中水解而失活。【药理作用】可竞争二氢叶酸还原酶，干扰叶酸的代谢，抑制dTMP合成，继而影响S期DNA的合成，属周期特异性药

【临床应用】主要用于急性白血病，儿童效果尤佳；对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、骨肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、头颈部及消化道肿瘤等均有疗效；也可作为免疫抑制剂用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。【临床】对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好不良反应：对骨髓和消化道毒性较大影响DNA合成细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑制脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸甲基化阻止【作用机制】氟尿嘧啶

巯嘌呤

Mercaptopurine

【化学名】6-嘌呤硫醇一水合物又名乐疾宁，简称6-MP。

【性状】微黄色结晶性粉末，极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。【稳定性】含有巯基，遇光易变色，也可被硝酸氧化；在氨液中与硝酸银作用可生成白色沉淀。巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鸟核苷酸**（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）对S期最显著；对G1期有延缓作用【临床】主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。【不良反应】骨髓抑制、消化道黏膜损害。【作用】嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氢叶酸还原酶MTX5-FU阿糖胞苷

（cytarabine,Ara-C）

脱氧胞苷激酶催化阿糖胞苷二或三磷酸胞苷DNA多聚酶活性影响DNA合成DNA分子中掺入干扰复制细胞死亡抑制【临床应用】成人急性粒细胞性白血病单核细胞白血病。【不良反应】骨髓抑制和胃肠道反应二、干扰蛋白质合成的药物

长春碱类

长春花【作用机制】与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药，作用于M期；也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。【应用】长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等【不良反应】骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。三尖杉生物碱类【机制】抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药，对S期细胞作用明显。【临床】对急性粒细胞白血病较好急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。恶性淋巴瘤【不良反应】骨髓抑制消化道反应、脱发L-门冬酰胺酶

（asparaginase）

【机制】可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。【临床应用】急性淋巴细胞性白血病【不良反应】消化道反应、过敏反应三、直接破坏DNA结构与功能的药物

氮芥（chlormethine）脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾体氮芥芥

载体部分烷基化部分基本结构与结构类型拓展提高

氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，毒性低。氮芥类药物的设计盐酸氮芥【化学名】N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。

【性状】为白色结晶性粉末，有引湿性，极易溶于水，易溶于乙醇。对皮肤、粘膜有腐蚀性，因此作为注射液只能用于静脉注射，并防止其漏至静脉外。【鉴别】本品水溶液加硫代硫酸钠与碳酸氢钠，加热，再加稀盐酸成酸性后，加入适量碘，溶液中碘的黄色不褪。【作用】最早使用于临床的抗癌药，主要用于治疗淋巴癌和何杰金病。本品的最大缺点是只对淋巴瘤有效，且不能口服，选择性差，毒性大。氮甲Formylmerphalan

又名甲酰溶肉瘤素【性状】白色或淡黄色结晶性粉末，不溶于水，可溶于乙醇。遇光易变成红色。【旋光性】分子中含有一个手性碳原子，药用品是消旋体。【结构特点】是美法伦结构中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍生物【鉴别】在碱性液中可水解，产生α-氨基酸的结构，与茚三酮盐酸液共热可呈紫红色。【作用】对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效，且选择性高，毒性低于美法伦，可口服，而美法伦必须注射给药。亚硝基脲类

卡莫司汀Carmustine

【化学名】1，3-双（α

-氯乙基）-1-亚硝基脲。又名卡氮芥，简称BCNU。

【性状】无色结晶性粉末，不溶于水，其注射液为聚乙二醇的灭菌液。【结构特点】是一个前药，在肝脏中被细胞色素P-450转化为替哌（Tepa）而起作用。氮杂环丙基能和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行基化。【稳定性】酸性和碱性溶液中（尤其是碱性）很不稳定，可分解放出氮气和二氧化碳。【作用】由于β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障，所以本品适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等。环磷酰胺Cyclophosphamide【性状】白色结晶，失去结晶水即液化。可溶于水，但溶解度不大。水溶液不稳定易水解，遇热更易分解，形成水中不溶物而产生沉淀。【作用】抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。又名癌得星【作用】抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、鼻咽癌也有效。【作用机制】实例分析

环磷酰胺注射溶解后为何马上使用？

环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。拓展提高

烷化剂的构效关系脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，活性增加；

芳香氮芥的芳环引入供电子基（-NH2、-OH、-OCH3、-CH3等）利于碳正离子形成，活性增加，引入吸电子基（-X、-NO2、-CO-等）活性减小。(1)脂肪氮芥和芳香氮芥

（2）亚硝基脲类：连接硝基氮上的烃基以β-氯乙基活性最强，芳香亚硝基脲类的作用不强，脂环亚硝基脲以环己基及氟代同型物活性最高。白消安Busulfan

【化学名】1，4-丁二醇二甲磺酸酯。又名马利兰。【性状】白色结晶性粉末，微溶于水。【结构特点】双功能烷化剂。结构中的甲磺酸酯基生成的正碳离子可与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。【稳定性】加氢氧化钠溶液加热，水解产物为丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。【作用】口服吸收良好，临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病。其治疗效果优于放射治疗，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。噻替哌Thiotepa

【化学名】1，1′，1〞-硫次瞵基三氮丙啶

。

【性状】白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇。【稳定性】含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，在胃肠道吸收较差，须静脉给药。【作用】主要用于乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物，可直接注射入膀胱内给药，效果好。阿霉素

（adriamycin,ADM）【机制】嵌入到DNA碱基对间，结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合成；也能阻止DNA复制。【药理】属周期非特异性药。对S期作用强。抗瘤谱广，疗效高。【临床】主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤等。

【不良反应】心肌退行性病变和心肌间质水肿；消化道反应；骨髓抑制；色素沉着喜树碱类

（camptothecin，CPT）

【机制】作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。周期非特异性药对S期作用>G1、G2【临床】胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效【不良反应】喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、消化道反应，骨髓抑制、脱发等。喜树碱和羟喜树碱喜树喜树（珙桐科乔木）四、调节体内激素平衡的药物

某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤，其生长与相应的激素失调有关。应用某些激素或其拮抗药可改变平衡失调状态，抑制肿瘤生长。本类药物不抑制骨髓，但使用不当也会诱发诸多不良反应。糖皮质激素常用药物有泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。糖皮质激素可使血液淋巴细胞减少，对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有较好的短期疗效，对其他恶性肿瘤无效，但与其他抗癌药少量短期合用，可减少血液系统并发症以及癌肿引起的发热等毒血症表现。雌激素类常用药物为己烯雌酚（diethylstilbestrol），其不仅直接对抗雄激素，尚可反馈性抑制下丘脑和垂体释放促间质细胞激素，从而减少雄激素的分泌。主要用于前列腺癌和绝经期乳腺癌的治疗。雄激素类常用药物为丙酸睾丸酮、二甲基睾丸酮和氟羟甲酮。本类药物不仅可直接对抗雌激素，也可抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，减少卵巢雌激素的分泌；还可对抗催乳素的乳腺刺激作用，从而抑制肿瘤的生长。主要用于晚期乳腺癌，尤其对骨转移者疗效较佳。他莫昔芬

（tamoxifen,TAM）

他莫昔芬为抗雌激素类药，能与雌激素竞争受体，抑制雌激素依赖性肿瘤的生长。主要用于乳腺癌及其他雌激素依赖性肿瘤的治疗。联合用药的一般原则从细胞增殖动力学考虑招募（recruitment）作用同步化（synchronization）作用从药物作用机制考虑

从药物毒性考虑减少毒性的重叠降低药物的毒性从药物的抗瘤谱考虑从药物的药动学特点考虑相关链接抗肿瘤药物的临床应用原则

根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗肿瘤药物的一般临床应用原则如下：1.根据细胞增殖动力学规律

2.从抗肿瘤药的作用机制考虑

3.从药物的毒性考虑4.从药物的抗瘤谱考虑实例分析下列用药合理吗？为什么？分析：此处方为合理用药，原因：①患者为中期胃癌伴淋巴结转移应手术治疗配合药物治疗。②根据国内外报道西米替丁有抗肿瘤和免疫增强作用，与抗肿瘤药物合用可增强抗肿瘤药物的作用和减轻副作用。③卡柏和丝裂霉素胃癌有一定疗效。④昂丹司琼选择性阻断5-HT3受体，可明显对抗抗肿瘤药物引起的呕吐反应。拓展提高

①以细胞信号转导分子为靶点②以新生血管为靶点③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解④以端粒酶为靶点⑤针对肿瘤细胞耐药性⑥促进恶性细胞向成熟分化⑦特异性杀伤癌细胞⑧增强放疗和化疗疗效⑨提高或调节集体免疫功能⑩针对癌基因和抑癌基因抗肿瘤药物的新进展

影响免疫功能的药物免疫功能是指机体识别和处理抗原性异物的功能，包括免疫防护、免疫稳定和免疫监视三大功能。当机体免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，此时用影响免疫功能的药物以调节机体的免疫过程。相关链接免疫系统

机体免疫系统在抗原刺激下可产生特异性免疫应答反应，包括：

1.细胞免疫2.体液免疫

影响免疫功能的药物免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。免疫应答反应①感应期②增殖分化期③效应期1.免疫抑制药(immunosuppressivedrugs)：主要用于防止器官移植中的排斥反应和抑制某些自身免疫性疾病的进展等。2.免疫增强药(immunostimulaters)：主要用于治疗免疫缺陷病，可增强患者低下的免疫功能。分类一、免疫抑制药1.糖皮质激素类药:泼尼松、泼尼松龙和地塞米松2.钙调磷酸酶抑制药:环孢素（cyclosporin）3.抗代谢药:硫唑嘌呤（azathioprine）甲氨蝶呤（methotrexate）等4.烷化剂:环磷酰胺（cyclophosphamide）白消安（busulfan）等5.其他：抗淋巴细胞球蛋白环孢素【作用和临床应用】本药可阻断T细胞对抗原的分化增殖性反应，抑制自然杀伤细胞的杀伤能力；还可抑制T细胞产生干扰素。对免疫介导的炎症反应也有抑制作用。临床广泛用于防治异体器官或骨髓移植时的排斥反应；也试用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。肾上腺皮质激素类【作用和临床应用】对免疫反应的多个环节均有明显抑制作用，如抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理、阻止淋巴细胞增殖、破坏淋巴细胞、抑制淋巴因子产生、减少抗体生成等。主要用于变态反应性疾病、器官移植的排斥反应、自身免疫性疾病及肿瘤的治疗。环磷酰胺【作用和临床应用】环磷酰胺能明显地抑制机体对各种抗原引起的免疫反应。对T细胞和B细胞均有细胞毒作用，且以对B细胞影响大。主要用于糖皮质激素不能缓解的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、难治性类风湿性关节炎等，也可用于抗器官移植后的排斥反应。抗淋巴细胞球蛋白【作用和临床应用】抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyteglobulin，ALG）属于强免疫抑制剂，是用人的淋巴细胞免疫马、兔等动物后，从动物血清中分离制成的抗人淋巴细胞的免疫球蛋白。主要作用于T细胞，对细胞免疫有较强的抑制作用。其特点是无骨髓毒性。可用于防治器官移植的排斥反应和治疗自身免疫性疾病。因变态反应发生率高