sybyl软件与计算机辅助药物设计

sybyl软件与计算机辅助药物设计sybyl软件与计算机辅助药物设计第1页

凯鹏视算技术有限企业面向我国医药、化学、生命科学、农药领域科研院校及工业部门，提供新化合物研发软硬件处理方案技术支持和咨询服务。

sybyl软件与计算机辅助药物设计第2页

美国Tripos企业是业界非常著名高科技企业。Tripos主营业务包含三个方面：

新化合物研发软件产品

软件咨询服务

新化合物研发与销售

世界上最大15家制药企业都购置了Tripos软件产品作为主要研究伎俩。sybyl软件与计算机辅助药物设计第3页TriposResearchandService

软件产品SYBYL/UNITY,SARNavigator…化合物实体LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping….软件咨询与售后服务ChembayServiceinP.R.Chinasybyl软件与计算机辅助药物设计第4页UserLists-高等院校北京大学物理化学研究所、化学与分子工程学院、蛋白质工程和植物基因工程国家重点试验室、医学部药学院清华大学化学系、生命科学与工程研究院北京工业大学环境化学系、生命科学学院北京中医药大学中药学院山东大学药学院中国科学院硕士院南开大学元素有机化学研究所天津师范大学晶体所沈阳药科大学药品研究所吉林大学理论化学研究所中国海洋大学海洋食品及药品研究所sybyl软件与计算机辅助药物设计第5页UserLists-高等院校南京大学化学系、环境科学系浙江大学化学系、药学院复旦大学化学系、药学院中山大学生命科学学院第二军医大学药学院中国药科大学药学院厦门大学化学系兰州大学计算机化学研究所华中师范大学农药所云南大学当代生物中心湘潭师范学院桂林工学院重庆工学院大连理工大学武汉化工学院香港汉字大学香港浸会大学sybyl软件与计算机辅助药物设计第6页中国科学院上海药品研究所中国科学院上海有机研究所计算机化学开放试验室中国科学院上海有机研究所国家生物有机及天然产物重点试验室中国科学院贵州省天然产物化学重点试验室中国科学院上海生物工程研究中心中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放试验室中国科学院昆明动物研究所中国科学院昆明植物研究所中国科学院武汉物理研究所中国科学院广州化学研究所中国科学院长春应用化学研究所中国科学院上海分院

UserLists-科研院所

sybyl软件与计算机辅助药物设计第7页中国医学科学院北京药品全部机合成室中国医学科学院北京药品所国家药品及代谢产物分析研究中心中国医学科学院天津血液学研究所北京药品化学研究所北京微生物流行病研究所四川抗菌素研究所上海医药工业研究院上海转基因研究所江苏农药研究所东北制药集团山东大学药学院南京大学化学院天津药品研究院军事医学科学院

UserLists-科研院所+工业部门sybyl软件与计算机辅助药物设计第8页药品研发进程*courtesyMerck-FrosstDrugDesignProcessBIOTECHTRIPOSDiscoveryPhasesybyl软件与计算机辅助药物设计第9页第一个SBDD方法设计新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide

(治疗青光眼疾病)于1994年上市Wellcome企业用CADD方法设计5－HT1D受体激动剂

311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究美国Eli

Lilly企业开发第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究4个已上市HIV-1蛋白酶抑制剂类药品研制过程中，计算机辅助药品设计起了主要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究Glaxo开发唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en

(抗感冒药品)进入临床研究治疗糖尿病药品(醛糖还原酶抑制剂)上市计算机辅助药品设计成功例子sybyl软件与计算机辅助药物设计第10页TriposSoftwareSYBYL&itsmodulesSYBYL,Concordsketch,MOLCAD,SiteId,AdvancedComputation,GASP,DISCOtech,HQSAR,QSAR,AMPAC,AdvancedCoMFA,Distill,clogP/CMR,Biopolymer,Composer,GeneFold,ProTable,MatchMaker,Leapfrog,HiVol,CombiLibMaker/Legion,CLM3Doption,PowerCLM,DYANA,Dynamics,Selector,Triad,Mardigras,FlexS,CScore,Confort,Confort3Doption,Concordstandalone,PowerConcord,Stereoplex,DiverseSolutions,Receptor,MM2/3,VolSurf,FlexX,CombiFlexXFUGUE,FlexX-PharmUnityUnityBase,Unity3D,UnityExtraSearchEngineSoftwareIntroductionsybyl软件与计算机辅助药物设计第11页SYBYL®andUNITY®Solutions建模和显示基于配体设计(定量构效关系和药效团分析)化学信息学组合化学库设计与分子多样性

结构生物学和生物信息学从头药品设计虚拟筛选核磁数据辅助解析SoftwareIntroductionsybyl软件与计算机辅助药物设计第12页

Tripos’TotalSolutionssybyl软件与计算机辅助药物设计第13页MolecularModelling&Visualisation

分子建模与可视化

Modelling&VisualisationSYBYL/Base（基础平台）AMPAC（半经验量化）MOPAC（半经验量化）MM3_（分子力学）MOLCAD（图形显示）AdvancedComputation（构像分析）sybyl软件与计算机辅助药物设计第14页SYBYLGraphicswindowTextportSoftwareIntroductionsybyl软件与计算机辅助药物设计第15页MOLCADModelling&Visualisationsybyl软件与计算机辅助药物设计第16页AdvancedComputationAdvancedComputation内置了各种构像分析工具。包含系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法构像分析。帮助用户确定分子优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。Systematicsearchexample10conformations95conformationsTorsionangleModelling&Visualisationsybyl软件与计算机辅助药物设计第17页QSAR&ADME

定量构效关系与药动学性质预测QSARwithCoMFA（比较场分析）AdvancedCoMFAHQSAR（全息法定量构效关系）ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）Distill（公共子结构分析）MolConnZ（拓扑指数）QSARsybyl软件与计算机辅助药物设计第18页QSAR&ADMEModulesQSARwithCoMFA,AdvancedCoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf研究内容计算与化合物活性性质相关结构特征构建预测化合物活性模型生物活性,ADME性质依据模型预测活性和ADME性质在药品发觉中所起作用为筛选和合成新化合物提供信息为药品设计提供新思绪QSAR&ADMEsybyl软件与计算机辅助药物设计第19页QSAR工作原理QuantitiveStructureActivityRelationships建立生理活性与可计算分子性质之间关系以数值方式描述活性以数值方式来描述分子性质合理统计方法使活性与描述符相关主要影响原因modelsmustbepredicitive-orthey’reuseless（可预测性）modelsshouldbeinterpretable-wherepossible（可解释性）QSAR&ADMEsybyl软件与计算机辅助药物设计第20页Structures+ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR-Traditional(2D)传统定量构效关系计算分子性质logP,dipolemoment,connectivityindices…问题是必须选择那些主要描述符DescriptorslogP=1.9m=2.8Estate=7.2logP=2.1m=3.5Estate=5.5logP=1.7m=2.3Estate=6.7

PredicitiveModel(QSAREquation)pKi=A+B(logP)+C(m)+D(Estate)+...PLSMLR..QSAR&ADMEsybyl软件与计算机辅助药物设计第21页QSAR-3DQSAR-CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysis(比较分子场分析)描述符是分子周围化学环境，包含静电，立体，氢键，疏水场pKi=B(D1)+C(D2)++...APLSQSAR&ADMEsybyl软件与计算机辅助药物设计第22页CoMFA-

Interpretation与活性高度相关网格被用一些特定颜色标识出来，指示用户修饰分子思绪。LessstericbulkMorenegativechargeQSAR&ADMEsybyl软件与计算机辅助药物设计第23页ADME--VolSurf与QSAR一致方法和思绪计算ADME相关描述符PLSorPCA方法分析描述符种类72descriptors-5classesSize&Shape（分子形状）Hydrophilicregions（亲水区域）Hydrophobicregions（疏水区域）INTEractionenerGY(亲和能量)Mixeddescriptors（混合描述符）预先计算好模型CACO2permeability(A,D),skinpermeability(A),Blood-Brainbarrier(D),LogPA=吸收,D=分布ADMEsybyl软件与计算机辅助药物设计第24页Descriptors-visualisationHydrophilicregions(8)Interactionvolumesofwaterprobe@-1.0,-4.0kcal/mol8Integymoments@-0.2,-0.5,...,-5.0,-6.0kcal/molIntergymoments-4.0kcal/molInteractionVolume-1.0kcal/molInteractionVolumeADMEsybyl软件与计算机辅助药物设计第25页PharmacophorePerception

药效团分析

PharmacophoreperceptionDISCOtechGASPsybyl软件与计算机辅助药物设计第26页WhatisaPharmacophore?例子-TagametandZantac在体内含有相同生物学效应结合到相同受体whatdotheyhaveincommonin2D?SulphurRingNitrogenrichsectionwhatdotheyhaveincommonin3D?H-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobePharmacophoreperceptionsybyl软件与计算机辅助药物设计第27页药效团分析模块应用3DdatabasequeriesandmolecularalignmentsH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobeH-bondDonorH-bondAcceptorHydrophobex1,y1,z1x2,y2,z2x3,y3,z3x4,y4,z4x5,y5,z5Spatialquery-pharmacophorepointsspecifiedbyx,y,zD1D2D3D4Distancequery-pharmacophorespecifiedbyinterfeaturedistancesD1,D2,...PharmacophoreperceptionHitmoleculefromLeadScreensybyl软件与计算机辅助药物设计第28页DISCOtech工作原理MolecularStructuresLowEConformationsPharmacophoreModelConformergenerationCliquedetectionPharmacophoreperceptionsybyl软件与计算机辅助药物设计第29页HowdoesGASPwork?MolecularStructuresPharmacophoreHypothesesAlignmentChromosomesMutationCrossoverPharmacophoreperceptionsybyl软件与计算机辅助药物设计第30页ChemicalInformatics

化学信息学

ChemicalInformaticsUNITY（数据库管理与搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分析）sybyl软件与计算机辅助药物设计第31页Unity经过各种伎俩对数据库进行搜索二维子结构搜索分子相同度搜索-指纹法三维刚性、柔性数据库搜索基于受体结合位点三维数据库搜索ChemicalInformaticssybyl软件与计算机辅助药物设计第32页Unityexample-2DsearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)withthefollowinggroupSearchTakes8secondsandreturns84compoundsChemicalInformaticssybyl软件与计算机辅助药物设计第33页Unityexample-similaritysearchingReturnallcompoundsinLeadScreen(50,000compounds)atleast75%similartoSearchTakes7secondsandreturns8compoundsChemicalInformaticssybyl软件与计算机辅助药物设计第34页BiomolecularSoftwareBiomolecularSoftwareBiopolymer（生物大分子）Composer（同源模建）MatchMaker（穿线法）GeneFold（复合穿线法）FUGUE（远程同源模建）ProTable（蛋白质结构分析）SiteID（结合位点分析）LeapFrog（从头设计）Rachelsybyl软件与计算机辅助药物设计第35页生物大分子显示，修改，优化BiopolymerInsulinBiomolecularSoftwareSequence:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKAsybyl软件与计算机辅助药物设计第36页Composer（同源模建）生物界共识：相同序列决定相同结构依据蛋白质序列间同源性，使用Composer进行同源模建模板结构起源于蛋白数据库（PDBWWW.RCSB.ORG）与模板序列同源性应到达30%以上BiomolecularSoftwaresybyl软件与计算机辅助药物设计第37页GeneFold（高级穿线法）模型化全部折叠模式，穿线法预测新蛋白质折叠模式序列同源性30%以下也能够进行结构预测理论：折叠模式是有限，新序列与模型结构相容性决定它所采取折叠模式。模式提取自PDB数据库。BiomolecularSoftwareKnownproteinstructureFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKAHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGProteinsequenceHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGPredictstructureHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGAligntogetscoresequence&structureBiomolecularSoftwaresybyl软件与计算机辅助药物设计第38页FUGUE（远程同源模建）能够经过高效率PSI-BLAST搜索目标序列与数据库序列相关性（是否归属同一个家族）。相关性决定了其结构相容性FUGUE内有一个蛋白家族归类数据库。经过高效率比对和评分矩阵，为低同源性目标蛋白找到高质量构建模板。sybyl软件与计算机辅助药物设计第39页ProTable（合理性分析）ComputestructurequalitydatainMSSAndvisualiseitontheactualstructureBiomolecularSoftwaresybyl软件与计算机辅助药物设计第40页VirtualScreening

虚拟筛选VirtualScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexSsybyl软件与计算机辅助药物设计第41页Δ

G=-RTlnKi基于结构虚拟筛选Withallofitsweaknesses,structure-basedscreeningthroughdockingismatureenoughtobeconsideredasafirst-linetechniqueinpharmaceuticaldiscoveryresearch。Currentopinioninchemicalbiology6:439-446对基于受体结构虚拟筛选评价sybyl软件与计算机辅助药物设计第42页成功案例HouT.J.Xu.X.J.CurrentPharmaceuticaldesign(Inpress)Target

Activity

1.Humancarbonicanhydrase

0.6nm(IC50)

2.AmpCb-lactamase

26(Ki)

3.b-adrenergicreceptorkinase1(bARK1)

126(IC50)

4.Thymidalatesynthase

1.4(Ki)

5.Aldosereductase(ALR2)

0.10(IC50)6.Adenovirusproteinase

3.09(Ki)

7.Bcl-2

10(IC50)

8.Aldosereductase

4.3(IC50)

9.Matriptase

0.92(IC50)

10.Retinoicacidreceptor

2(ED50)

11.Dihydrodipicolinatereductase

7.20(Ki)

sybyl软件与计算机辅助药物设计第43页FlexX优点快速而准确1-3minsperstructuretodock(快速)getslongerwithlarger,moreflexibleligandsAccuracy（准确）onitsown-verygoodbecomesexcellentwhenusedwithCScorecanbeusedfor1atatimedockingforadetailedlookatafewligandsorforvirtualscreening（高通量）prioritisationofloadsofstructiresandwehaveaLinuxversionforreallyhighthroughput轻易使用研究热点75%ofmycustomerconversationsoverthelastyearVirtualScreeningsybyl软件与计算机辅助药物设计第44页工作原理LigandbasefragmentBindingSiteonProteinOnemappingofligandtoreceptorVirtualScreeningsybyl软件与计算机辅助药物设计第45页FlexX–唾液酸酶sybyl软件与计算机辅助药物设计第46页CScore各种评价函数共同进行打分。G_scoreD_scorePMF_scoreChemScore

GOLD程序 DOCK程序 * GLIDE程序各种评价函数一致性评价就是更含有参考意义CScoreVirtualScreeningsybyl软件与计算机辅助药物设计第47页PPAR-基因转录因子，以配体激活方式调控脂肪细胞分化。

PPARγ激动剂是很有前途胰岛素增敏剂,2种新药FDA同意在美国上市，其中罗格列酮(GSK)销额$10亿(～）。VirtualScreening糖尿病治疗─PPARγ激动剂

sybyl软件与计算机辅助药物设计第48页DatabaseScreenwithDOCKTop1%~10%ScreenwithFlexXLeadCompounds>2MillionCompsVirtualScreening方法sybyl软件与计算机辅助药物设计第49页PPAR

(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor)Large-ScaleVirtualScreening>2MillionComps.15yearsofWSACD-3DVirtualScreeningMDDRsybyl软件与计算机辅助药物设计第50页1.88×10-6

DDDC_P_167.35×10-7

DDDC_P_153.14×10-8

DDDC_P_141.16×10-6

DDDC_P_138.26×10-7

DDDC_P_121.21×10-6

DDDC_P_115.85×10-8

DDDC_P_101.10×10-6

DDDC_P_091.87×10-7

DDDC_P_08

8.13×10-8

DDDC_P_07

1.29×10-8

DDDC_P_06

1.10×10-7

DDDC_P_05

7.58×10-7

DDDC_P_04

2.94×10-7

DDDC_P_03

1.11×10-7

DDDC_P_02

2.00×10-7

DDDC_P_01阳性对照药1.52×10-8(reference9×10-8)

Troglitazone阳性对照药1.51×10-5(reference1.16×10-5)15-d-PGJ2

阳性对照药3.40×10-9(noreference)Gi262570Ki常数化合物序号VirtualScreeningsybyl软件与计算机辅助药物设计第51页PPARDDDC-P-06complexesVirtualScreeningCrystalsybyl软件与计算机辅助药物设计第52页MolecularDiversity&CombinatorialChemistry

DiversityandCombiChemLegionCombiLibMakerDiverseSolutionsSelectorsybyl软件与计算机辅助药物设计第53页Legion/CombiLibMakerbuildsvirtualcombinatoriallibrarieshave2modesofoperationcore+sidechainscombinereagentsDiversityandCombiChem+15diketones31hydrazines465productssybyl软件与计算机辅助药物设计第54页Selector-FilteringFilterthedatabaseExcluded/includedcompoundsFilteringcriteriaDiversi