依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗

依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第1页内皮功效失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第2页斑块进展过程：传统基于动脉造影模型NissenSE.AmJCardiol.;86(suppl):12H-17H不稳定性心绞痛心肌梗死猝死稳定性心绞痛

不稳定斑块进展过程

稳定斑块进展过程不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第3页ACS临床上冠心病类型不稳定型心绞痛急性心肌梗死（有或无ST段抬高）心源性猝死稳定性冠心病稳定型心绞痛有心肌梗死病史*有冠脉血运重建病史**在TNT研究中，指1个月前有心肌梗死病史或有冠脉血运重建病史王吉耀等，7年制规划教材《内科学》年版，P245，人民卫生出版社LaRosaJC,etal.NEnglJMed.,352依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第4页稳定性冠心病：潜存风险大，不容忽略患病率高发生心梗和猝死风险高EuropeanHeartJournal()27,1341–1381依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第5页Framingham心脏研究：

稳定型心绞痛患者发生心梗和猝死风险大男性心绞痛患者心梗和猝死发生率Circulaion.1993;88:2548-2555.心梗和猝死发生率(%)依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第6页从冠心病发病机制

看稳定型心绞痛患者潜在心血管风险ECG标志物氧需求增加心肌梗死因心绞痛恶化接收血运重建ST段改变CurrOpinCardiol21:492–502.········冠脉动脉粥样硬化斑块不稳定，发生破裂主要心血管终点死亡心血管终点因心绞痛住院生活质量心肌缺血氧供降低依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第7页稳定型心绞痛患者：存在多个不稳定斑块IntJCardiol.Jul10;102(2):201-6

结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块出现含有累积效应，一个易损斑块出现意味着可能会出现更多易损斑块。依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第8页Circulation;110:928-933

稳定型心绞痛患者也会发生斑块破裂235名患者：急性心梗(AMI,n=122)和稳定性心绞痛(SAP,n=113)检测伎俩：IVUS用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中最少一个斑块破裂发生率31％依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第9页稳定性冠心病＝斑块稳定依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第10页稳定性CHD与ACS有共同病理机制：

动脉粥样硬化斑块形成及斑块破裂冠脉粥样硬化ACS急性心肌梗死不稳定型心绞痛猝死稳定性CHD稳定型心绞痛严重狭窄需血运重建PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第11页ACS住院患者中，近60%是既往已确诊冠心病患者赵冬，第六届国际心脏病预防大会汇报曾确诊冠心病58％北京，1994-年依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第12页追本溯源，主动他汀治疗稳定斑块，

是改进ACS和稳定性CHD患者预后根本主动他汀治疗稳定斑块稳定斑块ShishehborMH,etal.Circulation.;108:426-431降低LDL-C抗炎症抗氧化……外膜脂质核脂质核外膜不稳定斑块依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第13页研究研究人群干预方法检测部位检测伎俩随访时间斑块改变P值立普妥对照ESTABLISH1ACS20mg/d 常规治疗IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%<0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm0.03

GAIN6CHD平均32.5mg/d常规治疗ICUS显示斑块稳定TWINS510-20mg/dIVUS显示斑块消退*阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究他汀类药品1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.;106:2055-2060;5.7.ACC会议摘要众多研究表明

立普妥能显著稳定逆转斑块依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第14页研究显示：

稳定性冠心病患者主动他汀治疗，

可稳定斑块，更多降低事件！REVERSAL：主动他汀治疗阻断斑块进展

TNT、IDEAL：主动他汀治疗更多降低事件1.StevenE.Nissen,etal.JAMA.;291:1071-10802.ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.,3523.PedersenTRetal.JAMA.;294:2437-2445依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第15页入选患者：冠心病需进行诊疗性冠脉血管造影寻求临床证据患者冠心病血管造影证据为任一冠状动脉发生≥1处病变且管腔直径缩小≥20%冠状动脉左主支管腔直径缩小≤50%IVUS检验血管（目标血管）最少有30mm管腔狭窄≤50%年纪为30-75岁REVERSAL：入选患者为稳定性冠心病StevenE.Nissen,etal.JAMA.;291:1071-1080依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第16页筛选*阿托伐他汀80mg/天普伐他汀40mg/天REVERSAL：干预策略

--强化他汀治疗vs.标准治疗设计–前瞻、随机、双盲、多中心研究背景–美国34家小区及三级护理医院双盲期随访18个月进行IVUS检验*包含基线血管内超声(IVUS)抚慰剂导入期随机分组654例患者StevenE.Nissen,etal.JAMA.;291:1071-1080依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第17页进展逆转2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展P=0.001与基线相比无显著差异P=0.98-0.4%REVERSAL结果：阿托伐他汀主动治疗阻断了斑块进展，常规治疗组斑块进展仍在继续依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第18页TNT研究：

入选患者为稳定性冠心病三类人群稳定型心绞痛有心肌梗死病史有冠脉血运重建病史ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.,352依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第19页TNT研究干预策略：

阿托伐他汀80mg主动治疗vs10mg标准治疗中位随访时间4.9年N=10001阿托伐他汀80mg/天阿托伐他汀10mg/天有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L)随机、双盲到首次发生严重心血管事件时间：冠心病死亡与操作无关非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中主要终点患者群ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.,352依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第20页阿托伐他汀主动治疗将LDL-C降至77mg/dL，

深入降低主要终点事件*主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性卒中LaRosaJC,etal.NEnglJMed.,352主要终点事件累积发生率％时间(年)阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P<0.001012345600.020.040.04RR22％0.06依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第21页阿托伐他汀主动治疗将LDL-C降至77mg/dL，

卒中风险深入降低LaRosaJC,etal.NEnglJMed.,352致死或非致死性卒中累积发生率00.020.01P=0.02阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)RR25％0.030.04时间(年)0123456依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第22页KasteleinJJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl1):S17-S21.TNT研究明确回答：

将LDL-C降至远低于100mg/dL，更多降低事件发生CHD事件患者百分比％LDL-C,mg/dL(mmol/L)05101520253080

(2.1)100

(2.6)120

(3.1)140

(3.6)160

(4.1)180

(4.7)200

(5.2)60

(1.6)TNT：阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀10mg筛查TNT依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第23页患者人数(%)阿托伐他汀10mg(n=5006)阿托伐他汀80mg(n=4995)治疗相关不良反应（AEs）治疗相关肌痛4.8横纹肌溶解症*0.060.04AST/ALT升高>3×ULN0.21.2研究者认为，对于上述患者来说，没有与阿托伐他汀直接相关原因（总计5个病例分别因为创伤、败血症、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因造成）AE=不良反应;AST=天冬氨酸转氨酶;ALT=丙氨酸转氨酶;ULN=正常上限阿托伐他汀主动治疗：

临床获益增加同时，不增加安全性方面风险LaRosaJC,etal.NEnglJMed.,352依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第24页ESC：TNT研究CVBurden亚组分析：

强化他汀治疗可使患者连续获益在为期5年TNT研究中，阿托伐他汀主动降胆固醇治疗能连续降低冠心病患者心血管事件风险。

德国慕尼黑•8月30日至9月3日TNT研究心脏负担亚组分析：依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第25页ESC:TNT-CVBurden亚组分析：阿托伐他汀主动治疗使冠心病患者长久连续获益JohnLaRosa,ESCCongress原先TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评定了患者发生首次心血管事件时间，所以可能无法完全显示强化降脂治疗总体临床益处。冠心病患者经常发生不止一次心血管事件，所以这项亚组分析非常主要。

——Dr.JohnLaRosa(纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授)首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR(%)P值比值比（95%CI）1921<0.00012428290.0004<0.00010.0020.01.01.2阿托伐他汀80mg更加好阿托伐他汀10mg更加好依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第26页ACC:TNT-≥65岁CVBurden亚组

：阿托伐他汀主动治疗连续降低老年冠心病患者心血管事件风险首次心血管事件第三次心血管事件全部心血管事件相对风险降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.ACC会议全部心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功心跳骤停、血管重建术、与手术相关MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年纪≥65岁稳定性冠心病患者，n=3809依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第27页Dr.NanetteWenger埃默里医科大学心脏病学家、医学教授“与以前相比，医疗改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过一次心血管事件患者，其再发事件风险都对应增加。这一TNT亚组分析显示，老年冠心病患者使用立普妥强化治疗可连续降低各种心血管事件风险。”依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第28页IDEAL：基于4S结果，评定主动他汀治疗使LDL-C降得更低能否更多获益非致死性MI全部冠脉事件主要冠脉事件全部心血管事件血管重建术常规治疗

vs抚慰剂34%常规治疗

vs抚慰剂37%常规治疗

vs抚慰剂27%常规治疗

vs抚慰剂26%常规治疗

vs抚慰剂37%？？？？？主动治疗主动治疗主动治疗主动治疗主动治疗TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-138914年前，4S证实他汀对冠心病二级预防作用，基于4S结果，IDEAL评定胆固醇降得更低能否更多获益4S结果IDEAL依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第29页IDEAL基线LDL-C＝4S终点LDL-C4S(5.4年)阿托伐80mgN=8,888辛伐他汀20-40mgN=4,444TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.;294:2437-2445抚慰剂辛伐他汀20-40mgIDEAL(5.5年)190125122?LDL-C(mg/dl)LDL-C(mg/dl)IDEAL和4S入选人群：都是稳定性冠心病依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第30页IDEAL：阿托伐他汀主动降脂使终点事件深入降低非致死性MI全部冠脉事件主要冠脉事件全部心血管事件血管重建术常规治疗

vs抚慰剂34%常规治疗

vs抚慰剂37%常规治疗

vs抚慰剂27%常规治疗

vs抚慰剂26%常规治疗

vs抚慰剂37%主动治疗vs.

常规治疗11%(P=0.07)主动治疗vs.

常规治疗17%(P=0.02)主动治疗vs.

常规治疗16%(P<0.001)主动治疗vs.

常规治疗16%(P<0.001)主动治疗vs.

常规治疗23%(P<0.001)TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.;294:2437-2445依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第31页综观15年他汀针对CHD患者循证证据：

--阿托伐他汀相关研究证实强化他汀治疗使CHD患者更多获益研究名称完成时间干预阿托伐TNTIDEALGREACEALLINCE阿托伐80mgvs.10mg阿托伐80mgvs.辛伐20-40mg阿托伐平均24mgvs.常规阿托伐平均40mgvs.常规辛伐4SHPSSEARCH1994辛伐20-40mgvs.抚慰剂辛伐40mgvs.抚慰剂辛伐80mgvs.辛伐20mg普伐LIPIDCARE19981996普伐40mgvs抚慰剂普伐40mgvs抚慰剂氟伐LIPS氟伐80mgvs抚慰剂瑞舒伐——TNT、IDEAL一致显示强化降脂更多获益SEARCH未能获益，且肌肉不良事件显著增加1.ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.,3522.PedersenTRetal.JAMA.;294:2437-24453.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.;18:220-228.4.KorenMJetal.JAmCollCardiol;44:1772–95.TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-13896.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet;360:7–227.SEARCHStudyCollaborativeGroup.8.NEnglJMed1998;339:1349-579.SACKSFM,etal.NEnglJMed1996;335:1001-910.SaiaF,etal.AmJCardiol;93:92–95依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第32页TNT,IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南更新研究影响指南对指南影响ASCOTPROVEITNCEPATPIII更新高危和中等高危患者LDL-C目标深入降低，引入极高危概念：极高危患者LDL-C<70mg/dl；中等高危LDL-C<100mg/dl是可选择目标TNTIDEALAHA/ACC()慢性冠心病患者LDL-C<70mg/dl是合理CARDSADA()年纪≥40岁DM患者，不论基线LDL-C水平，均应使用他汀使LDL-C降低30-40%TNTNKF()DM+CKD患者，LDL-C<70mg/dl是可选择目标SPARCLAHA/ASA()无冠心病动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者推荐强化降脂治疗以降低卒中和心血管事件风险1.GrundySM,etal.Circulation.;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.;39依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第33页年3月，基于TNT、IDEAL研究：

美国FDA同意阿托伐他汀5个新适应征ASCOT-LLACARDSTNTMIRACL

PROVEITSPARCLIDEALALLIANCEGREACE中危高危极高危美国FDA同意了阿托伐他汀针对心脏病患者5种新适应征:非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中；

一些类型心脏手术；

因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA同意可用于此病降胆固醇药品）心绞痛美国立普妥产品说明书依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第34页ACC年会：

ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同申明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和DiabetesCare依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第35页JACC;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者包含：1)已知CVD；2)糖尿病，合并最少一个其它主要CVD危险原因<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包含：1)无糖尿病或已知临床CVD，但最少有两个其它主要CVD危险原因；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险原因<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90对有心血管代谢危险原因和血脂异常患者，推荐治疗目标值：其它主要CVD危险原因（血脂异常以外），包含：吸烟、高血压、CAD早发家族史依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第36页年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL动物和人体饮食和药品干预试验显示，LDL-C降低幅度与动脉粥样硬化病变稳定和逆转相关，这深入支持了LDL-C“低一点，好一些”观点，尤其是在已经明确CVD患者中。理论上，全部些人都应该将LDL-C维持在50mg/dL“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低水平。JACC;51(15):1512-1524依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第37页治疗目标值mg/dL（mmol/L)LDL-C<80(2.07)极高危:1)急性冠脉综合征

2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<100(2.59)高危:1)冠心病或其等危症

2)10年危险性10-15%LDL-C<130(3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C<160(4.14)低危:（10年危险性<5%）危险等级中国心血管病杂志年5月第5期390-413页年《中国成人血脂异常防治指南》推荐：

冠心病患者降脂治疗要更主动依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第38页坚持他汀足剂量治疗，他汀获益更多

--年1月WHO更新了他汀“要求日剂量”（DDD系统）http://www.whocc.no/atcddd/之前要求日剂量新要求日剂量辛伐他汀15mg30mg洛伐他汀30mg45mg普伐他汀20mg30mg氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新各他汀“要求日剂量”均一致增加立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第39页ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第40页小结1：稳定性CHD患者包含稳定型心绞痛、有MI患者及有冠脉血运重建患者稳定性CHD临床常见，潜在风险大，很多稳定性CHD患者会发生急性MI和猝死稳定性CHD患者应主动他汀治疗以稳定斑块，降低事件依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第41页循证证据是指导临床主要依据，临床实践中，要选择循证证据最充分、高效、安全他汀！临床实践中，CHD患者应怎样选择他汀主动治疗？依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第42页CURVESNASDACPediatricsStudy降脂疗效临床终点替换终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVEIT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模他汀类药品临床研究：超出400项临床研究项目入选患者超出80,000名选择循证证据最为广泛、最强他汀

--阿托伐他汀循证证据贯通动脉粥样硬化全程依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第43页选择符合指南强化降脂要求他汀

--阿托伐他汀提供了无法超越降脂疗效药品5mg10mg20mg40mg80mg瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*阿托伐31%37%43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%#洛伐他汀——21%29%37%45%氟伐他汀10%15%21%27%33%普伐他汀15%20%24%29%33%1.BMJ:326;1-72.瑞舒伐他汀产品说明书

3.DaLemosJA.JAMA.;292:1307-1316.4.SEARCHStudyCollaborativeGroup.*FDA同意瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg2#AtoZ和SEARCH研究中辛伐他汀80mg肌肉不良事件，其使用备受争议3,4依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第44页选择安全性经得起长久考验他汀

--阿托伐他汀比辛伐他汀更多降低事件，更轻易耐受回顾性观察性队列研究，219,429名无心血管病史患者，比较阿托伐他汀和辛伐他汀对患者心血管影响。平均用药时间-阿托伐vs辛伐：241.8天vs188.6天（P<0.001）平均随访时间-阿托伐vs辛伐：664.2天vs511.4天（P<0.001）JacobsonTA,etal.MayoClinProc.;83(12):1316-1325防止CV事件百分比（%）0.900.910.920.930.940.950.960.970.980.991.0012340165,15850,340163,59949,930162,76249,715162,56149,671年阿托伐他汀平均16.8mg辛伐他汀平均29.1mgP<0.001依托循证回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗第45页SEAR