10新生儿溶血病

儿科学

新生儿与新生儿疾病新生儿溶血病——新生儿室新生儿溶血病（hemolyticdiseaseofnewborn,HDN）系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血。在已发现的人类26个血型系统中，以ABO血型不合最常见，其次Rh血型不合。有报道新生儿溶血病中，ABO溶血病占85.3％，Rh溶血病占14.6％，MN溶血病仅占0.1％。【病因和发病机制】由父亲遗传而母亲所不具有的显性胎儿红细胞血型抗原，通过胎盘进入母体，刺激母体产生相应的血型抗体，当不完全抗体（IgG）进入胎儿血循环后，与红细胞的相应抗原结合（致敏红细胞），在单核-吞噬细胞系统内被破坏，引起溶血。若母婴血型不合的胎儿红细胞在分娩时进入母血，则母亲产生的抗体不使这一胎发病，而可能使下一胎发病（血型与上一胎相同）。1．ABO溶血主要发生在母亲O型而胎儿A型或B型，如母亲AB型或婴儿“O”型，则不发生ABO溶血病。（1）40%～50%的ABO溶血病发生在第一胎。其原因是：O型血的母亲在首次妊娠前，已受到自然界A或B血型物质（某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等）的刺激，产生了抗A或抗B抗体（IgG）。（2）在母子ABO血型不合中，仅1/5新生儿发生ABO溶血病。其原因为：①胎儿红细胞抗原性的强弱不同，导致抗体产生量的多少各异；②血浆及组织中存在的A和B血型物质，可与来自母体的抗体结合，使血中抗体减少。2．Rh溶血Rh血型系统有6种抗原，即D、E、C、c、d、e（d抗原未测出只是推测），其抗原性强弱依次为D>E>C>c>e，故Rh溶血病中以RhD溶血病最常见，其次为RhE，由于e抗原性最弱，故Rhe溶血病罕见。传统上红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性，而具有D抗原称为Rh阳性，中国人绝大多数为Rh阳性。但由于母亲Rh阳性（有D抗原），也可缺乏Rh系统其他抗原如E，若胎儿有该抗原时，也可发生Rh溶血病，故本节将缺少Rh血型系统中任一抗原者均称之为Rh阴性，反之称之为Rh阳性。（1）Rh溶血病一般不发生在第一胎，是因为自然界无Rh血型物质，Rh抗体只能由人类红细胞Rh抗原刺激产生。Rh阴性母亲首次妊娠，于妊娠末期或胎盘剥离（包括流产及刮宫）时，Rh阳性的胎儿血（>0.5～lml）进入母血中，约经过8～9周产生IgM抗体（初发免疫反应），此抗体不能通过胎盘，以后虽可产生少量IgG抗体，但胎儿已经娩出。如母亲再次妊娠（与第一胎Rh血型相同），怀孕期可有少量（0.05～0.1ml）胎儿血进入母体循环，于几天内便可产生大量IgG抗体（次发免疫反应），该抗体通过胎盘引起胎儿溶血。（2）既往输过Rh阳性血的Rh阴性母亲，其第一胎可发病。极少数Rh阴性母亲虽未接触过Rh阳性血，但其第一胎也发生Rh溶血病，这可能是由于Rh阴性孕妇的母亲为Rh阳性，其母怀孕时已使孕妇致敏，故其第一胎发病（外祖母学说）。（3）抗原性最强的RhD血型不合者，也仅有1/20发病，主要由于母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。另外，母亲为RhD阴性，如父亲的RhD血型基因为杂合子，则胎儿为RhD阳性的可能性为50%，如为纯合子则为100%，其他Rh血型也一样。【病理生理】ABO溶血除引起黄疸外，其他变化不明显。Rh溶血可引起胎儿重度贫血，甚至心力衰竭。由于重度贫血、低蛋白血症和心力衰竭可导致全身水肿（胎儿水肿）。贫血时，髓外造血增强，可出现肝、脾肿大。胎儿血中的胆红素经胎盘入母亲肝脏进行代谢，故娩出时黄疸往往不明显。出生后，由于新生儿胆红素的能力较差，因而出现黄疸。若血清未结合胆红素过高，则可透过血-脑屏障，使基底核等处的神经细胞黄染、坏死，发生胆红素脑病（bilirubinencephalopathy）【临床表现】症状轻重与溶血程度基本一致。多数ABO溶血病患儿除黄疸外，无其他明显异常。Rh溶血病症状较重，严重者甚至死胎。1．黄疸大多数Rh溶血病患儿生后24小时内出现黄疸并迅速加重，而多数ABO溶血病在生后第2～3天出现。血清胆红素以未结合型为主，但如溶血严重，造成胆汁淤积，结合胆红素也可升高。2．贫血程度不一。重症Rh溶血，生后即可有严重贫血、胎儿水肿或伴有心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在，也可于生后3～6周发生晚期贫血。3．肝脾大Rh溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大，ABO溶血病患儿则不明显。【并发症】胆红素脑病为新生儿溶血病的最严重并发症，早产儿更易发生。多于生后4～7天出现症状，临床将其分为4期。1．警告期表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续约12～24小时。2．痉挛期出现抽搐、角弓反张和发热（多与抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，甚至角弓反张。此期约持续12～48小时。3．恢复期吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复，此期约持续2周。4．后遗症期胆红素脑病四联症：①手足徐动：经常出现不自主、无目的和不协调的动作；②眼球运动障碍：眼球向上转动障碍，形成落日眼。③听觉障碍：耳聋，对高频音失听。④牙釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。此外，也可留有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。典型病例依据病史及临床表现不难诊断，但患儿的头部MRI检查则更有助于该病的诊断（图7-13、图7-14）。【辅助检查】1．检查母子血型检查母子ABO和Rh血型，证实有血型不合存在。2．确定有无溶血溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿血红蛋白<145g/L可诊断为贫血；网织红细胞增高（>6％）；血涂片有核红细胞增多（>10/100个白细胞）；血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。3．致敏红细胞和血型抗体测定（1）改良直接抗人球蛋白试验：即改良Coombs试验（既往常用的Coombs试验已淘汰），是用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合，如有红细胞凝聚为阳性，表明红细胞已致敏。Rh溶血病其阳性率高而ABO溶血病阳性率低。该项为该新生儿溶血病的确诊试验。（2）抗体释放试验（antibodyreleasetest）：通过加热使患儿血中致敏红细胞的血型抗体释放于释放液中，将与患儿相同血型的成人红细胞（ABO系统）或O型标准红细胞（Rh系统）致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。Rh和ABO溶血病一般均为阳性。该项是检测致敏红细胞的敏感试验，故也为新生儿溶血病的确诊实验。（3）游离抗体试验（freeantibodytest）：在患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞（ABO系统）或O型标准红细胞（Rh系统）致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。表明血清中存在游离的ABO或Rh血型抗体，并可能与红细胞结合引起溶血。该项实验有助于估计是否继续溶血或换血后的效果评价，但不是新生儿溶血病的确诊试验。【诊断】1．产前诊断凡既往有不明原因的死胎、流产、新生儿重度黄疸史的孕妇及其丈夫均应进行ABO、Rh血型检查，不合者进行孕妇血清中抗体检测。孕妇血清中IgG抗A或抗B＞1：64，提示有可能发生ABO溶血病。Rh阴性孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体作为基础值，以后每2～4周检测一次，当抗体效价上升，则提示可能发生Rh溶血病。2．生后诊断新生儿娩出后黄疸出现早、且进行性加重，有母子血型不合，改良Coombs或抗体释放试验中有一项阳性者即可确诊。1．产前治疗（1）提前分娩：既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇，本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1：32或1：64以上，用分光光度计测定羊水胆红素增高，且羊水L/S＞2者，提示胎肺已发育成熟，应考虑提前分娩。（2）血浆置换：对血Rh抗体效价明显增高，但又不宜提前分娩的孕妇，进行血浆置换，以换出抗体，减少胎儿溶血。（3）宫内输血：对胎儿水肿或胎儿Hb<80g/L，而肺尚未成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血管或胎儿腹腔内，以纠正贫血。（4）苯巴比妥：孕妇于预产期前1～2周口服苯巴比妥，可诱导胎儿UDPGT产生增加，以减轻新生儿黄疸。（3）宫内输血：对胎儿水肿或胎儿Hb<80g/L，而肺尚未成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血管或胎儿腹腔内，以纠正贫血。（4）苯巴比妥：孕妇于预产期前1～2周口服苯巴比，可诱导胎儿UDPGT产生增加，以减轻新生儿黄疸。2．新生儿治疗（1）光照疗法（phototherapy）：简称光疗，是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。1）原理：未结合胆红素在光的作用下，转变成水溶性异构体，经胆汁和尿液排出。波长425～475nm的蓝光和波长510～530nm的绿光效果较好，日光灯或太阳光也有一定疗效。光疗主要作用于皮肤浅层组织，因此皮肤黄疸消退并不一定表明血清未结合胆红素已降至正常。2）设备：主要有光疗箱、光疗灯和光疗毯等。光疗箱以单面光160W、双面光320W为宜，双面光优于单面光；上、下灯管距床面距离分别为40cm和20cm；蓝光灯管使用300小时其能量减少20％，900小时减少35％，2000小时减少45％。光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露。照射时间以不超过4天为宜。3）副作用：可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗；蓝光可分解体内核黄素，光疗超过24小时可引起核黄素减少，并进而降低红细胞谷胱甘肽还原酶活性而加重溶血，故光疗时应补充核黄素（光疗时每日3次，5mg/次；光疗后每日1次，连服3日）。当血清结合胆红素>68μmol/L（4mg/dl），并且血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可使皮肤呈青铜色即青铜症，此时应停止光疗，青铜症可自行消退。此外，光疗时应适当补充水分及钙剂。4）指征：①血清总胆红素>205μmol/L（12mg/dl）；②已诊断新生儿溶血病，若生后血清胆红素>85μmol/L（5mg/dl）便可光疗；③超低出生体重儿（ELBW）的血清胆红素>85μmol/L（5mg/dl），极低出生体重儿（VLBW）的血清胆红素>103μmol/L（6mg/dl）（因小早产儿易发生胆红素脑病）。此外，也有学者主张，对所有高危儿进行预防性光疗。（2）药物治疗：①供给白蛋白：输血浆每次10～20ml/kg或白蛋白1g/kg，以增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生。②纠正代谢性酸中毒：应用5％碳酸氢钠提高血pH值，以利于未结合胆红素与白蛋白联结。③肝酶诱导剂：能增加UDPGT的生成和肝脏摄取未结合胆红素能力。常用苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日；也可加用尼可刹米每日100mg/kg，分2～3次口服，共4～5日。④静脉用免疫球蛋白：可阻断单核-吞噬细胞系统Fc受体，抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞，用法为lg/kg，于6～8小时内静脉滴入，早期应用临床效果较好。（3）换血疗法（exchangetransfusion）1）作用：①换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；②换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病；③纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。2）指征：大部分Rh溶血病和个别严重ABO溶血病。符合下列条件之一者即应换血：①产前已明确诊断，出生时脐血总胆红素>68μmol/L（4mg/dl），血红蛋白低于120g/L，伴水肿、肝脾大和心力衰竭者；②生后12小时内胆红素每小时上升>12μmol/L（0.7mg/dl）者；③总胆红素已达到342μmol/L（20mg/dl）者；④不论血清胆红素水平高低，已有胆红素脑病的早期表现者；⑤小早产儿、合并缺氧、酸中毒者或上一胎溶血严重者，应适当放宽指征。3）方法：①血源：Rh溶血病应选用Rh系统与母亲同型，ABO系统与患儿同型的血液，紧急或找不到血源时也可选用O型血；母O型、子A或B型的ABO溶血病，最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血，也可用抗A或抗B效价不高的O型血或患儿同型血；有明显贫血和心力衰竭者，.可用血浆减半的浓缩血。②换血量：一般为患儿血量的2倍（约150～180ml/kg），大约可换出85％的致敏红细胞