曾丽春-NEC新生儿坏死性小肠结肠炎诊治进展

新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)

的诊治进展江西省儿童医院新生儿科曾丽春主要内容NEC现状NEC研究进展：危险因素发病时间临床表现影像学诊断病理学治疗预防NEC现状目前发病率：美国报道出生体重500～1500g早产儿NEC患病率为7％；2011年全国新生儿学组调查结果显示，极低出生体重儿NEC发生率为6.6％(170／2564)；早产儿一旦发生NEC，病死率高达20％～30％；1／3的患儿需进行外科手术治疗。世界卫生组织早产儿报告中国120万/年早产儿NEC死亡120*1.4%=1.68万全世界1500万NEC死亡1500*1.4%=21万NEC发病率:加拿大vs日本NEC的危险因素早产早产是NEC发生的独立危险因素RenuSharma,MarkLawrenceHudak,AClinicalPerspectiveofNecrotizingEnterocolitis:Past,Present,andFuture.ClinPerinatol.2013March;40(1):27–51.低出生体重低出生体重也是NEC发生的重要危险因素，但不是独立危险因素。CarterBM．Holditeh—DavisD．Riskfactorsfarnecrotizingenterocolitisinpreterminfanls：howrace，gender，andhealthstatuscontribute．AdvNeonatalCare，2008．8：285．290．遗传易感性Bhandari等在450对早产：双胞胎进行的多中心回顾性研究发现，NEC的发生有51.9％可归因于共同的家族因素*；炎症因子（TNF、IL-6、IL-10、IL-1、IL-4受体、IL-18）的基因多态性与NEC的关系可能并不大；黑种人与黄种人及白种人相比更易发生NEC(P=0.0436）（Carter，2008）*BhandariV，BizzarroMJ，ShenyA．etal．Familialandgeneticsusceptibilitytomajorneonatalmorbiditiesinpretermtwins．Pediatrics，2006，117：1901．1906肠道菌群失衡CotlenCM，TaylorS，StollB，etalProlongeddurationofinitialempiricalantibiotictreatmentisassociatedwithincreasedratesofnecrotizingentemeolitisanddeathforextremelylowbirthweightinrants.Pediatrics，2009，123：58-66．病因及危险因素感染败血症时，循环中多种炎症因子水平升高，包括血小板活化因子(PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)、多种趋化因子、补体、血管紧张素等，可对肠道黏膜造成损伤，其中以PAF最为重要。病原体:细菌：包括肠杆菌，沙门菌，克雷伯菌，梭状芽胞杆菌，葡萄球菌。病毒：轮状病毒围生期脲原体感染可增加早产儿NEC发生率毛霉菌、白色念珠菌肠内喂养90％的NEC发生在开始肠道喂养后的新生儿，不适当的肠内喂养会增加NEC患病率。喂养量过多，速度过快喂养理念或方法不当开奶时间延迟，但加奶速度快目前证据不支持早期微量肠内喂养（<=5天）与NEC发生有关。**KarragianniP,etal.AmJPerinatol,2010,27(5):367-373加奶快慢MorganJ，YoungL．slowadvancementofenteralfeedvolumestopreventnecrotizingenteracolitisinVerylowbirthweightinfants．CochraneDatabaseSystRev，2013：Issue3．MorganJ，YoungL．slowadvancementofenteralfeedvolumestopreventnecrotizingenteracolitisinVerylowbirthweightinfants．CochraneDatabaseSystRev，2013：Issue3．药物

丙种球蛋白(IVIG）IVIG制剂具有高黏滞性，可产生血栓效应；同时IVIG输注可改变NO合酶表达并导致炎症因子如IL-6、IL-8和TNF水平的快速升高，可能与NEC发生有关。（Pediatrics，2010，,15（1）：139）消炎痛Meta分析显示产前使用吲哚美辛与早产儿NEC发生危险增高有关(OR=2.23,95%CI:1.16-4.25)(Amin,2007)药物

H2受体拮抗剂的使用与NEC发生率增高有关H2受体拮抗剂可提高胃内pH值，降低蛋白水解酶活性，使早产儿消化道负荷加重，同时不利于病原微生物灭活和抗原结构水解，增加早产儿NEC的易感性。(OR=1.71,95%CI:1.34-2.19)(Guillet,2006)维生素E(血清浓度超过3.5mg/dl超过一周）(OR=1.60,95%CI:1.02-2.52)(Brion,2004)围生期窒息：

最初的观点认为围生期窒息可使机体产生“潜水反射”，导致肠道血流分布减少，引起肠道缺血，进而可导致NEC发生。随后的流行病学研究和病例对照研究尽管发现围生期窒息可影响肠系膜上动脉血流并导致喂养不耐受，但没有发现与NEC发生有关。肠道粘膜损伤可能由独立于缺氧以外的因素所致其他因素

输血：48小时内动脉导管开放？宫内生长受限！脐血管置管？NEC发病时间RenuSharma,MarkLawrenceHudak,AClinicalPerspectiveofNecrotizingEnterocolitis:Past,Present,andFuture.ClinPerinatol.2013March;40(1):27–51.IncidenceandTimingofPresentationofNecrotizingEnterocolitisinPretermInfants,Yoon,ShooK.LeeandtheCanadianNeonatalNetwork,Pediatrics类NEC疾病DecodingtheenigmaofnecrotizingenterocolitisinprematureinfantsRobertoMurgasTorrazza,NanLi,JosefNeu炎症标记物检查近年研究较多的有肠道脂肪酸结合蛋白(I-FABP)肝脂肪酸结合蛋白(L-FABP)β-葡萄糖苷酶(CBG)粪便钙卫蛋白（FC)但是，目前还不成熟，特异性较差，尚未用于临床，需要做更多的临床研究。NEC的临床表现腹胀

(70-98%)喂养不耐受及潴留

(>70%)呕吐

(>70%)肉眼血便

(25–63%)大便隐血

(22–59%)腹泻

(4–26%)腹壁静脉显露，红斑或淤青肠鸣音减少

非特异症状

–呼吸暂停，神萎，体温不稳定，低血压

早产儿主要以喂养不耐受（>70%）及非特异性症状为表现，穿孔率高（30%），发生速度快临床诊断1978年Bell根据全身表现、腹部表现及x线平片结果，将NEC的诊断分为Ⅲ期：I期为疑似病例；Ⅱ期为确诊；III期为重型。

Bell氏坏死性小肠结肠炎分级标准修改版分级全身症状

腹部症状

放射线检查

治疗I.疑似

IA体温不稳定，呼吸暂停,心率下降胃潴留增加，轻度腹胀，大便隐血１正常或轻度肠梗阻禁食,抗生素

x3天IB同IA同IA肉眼血便l同IA同IAII.确诊

IIA:轻度病变同IA同I,及肠鸣音异常，腹壁紧张肠梗阻，肠壁积气禁食，抗生素

x7至10天IIB:中度病变同I，及轻度代酸、轻度血小板减少同I,及肠鸣音异常，明确的腹胀，蜂窝织炎，右下腹肿块同IIA，及门静脉积气，有或无腹水

禁食，抗生素

x14天III晚期

IIIA:严重病变,肠道无穿孔同

IIB,及低血压,心率下降，呼酸，代酸，DIC，粒细胞减少同

I和

II,及腹膜炎症状，明显的腹胀、腹壁紧张同IIB,及明确的腹水禁食，抗生素

x14天，补液，通气治疗，穿刺术IIIB:严重病变,肠道穿孔同

IIIA同

IIIA同

IIB,及气腹同

IIA,及手术X-线诊断I期Ⅱ期III期III期Cross-tableviewAdaptedandmodifiedfrom:7SharmaRetal.JPerinatol.2006Jun;26(6):342–7)彩超诊断近年，国外开展腹部超声检查，观察肠壁厚度、血流灌注状况、是否存在腹水、门静脉积气。超声比x线平片更有优势，有条件开展床旁超声检查的，可以将腹部超声检查作为x线平片检查的补充。Adaptedfrom:EpelmanMetal.Radiographics2007;27:285–305肠壁水肿肠壁积气肝门静脉积气气腹及腹腔脓肿确定NEC风险的新的监测技术近红外光谱技术（near-infraredspectroscopy,NIRS）能测定肠组织氧合作用并实时监测肠组织氧合作用的减低。确定NEC风险的新的监测技术局部氧饱和度（regionalsaturationofoxygen,rSO2）是测定组织氧合水平，取决于血红蛋白释放的O2量与组织消耗的O2量之间的平衡。确定NEC风险的新的监测技术脑-内脏氧合比（cerebro-splanchnicoxygenationratio,CSOR）是比较内脏氧合水平和脑氧合值，是一种能增加测定肠道缺血敏感性的方法。（<0.75)病理学特征通常会累及远端回肠或结肠肠壁粘膜及粘膜下层坏死

病理生理学机制1.肠道血运：胎儿血流有限；新生儿血流O2供明显增加；自动调节；缺氧；喂养；NO;2.缺血再灌注；3.炎症介质：IL,PAF治疗1.密切监护：应24h密切监护生命体征和观察腹部情况，监测血常规、生化、血气分析、CRP等，动态随访腹部x线平片，随时评估病情变化，为进一步治疗提供依据。血小板下降和CRP升高是病情恶化的主要指标。2.改善循环状况：根据血压、四肢循环、尿量等情况，给予扩容和血管活性药物。早产儿扩容量既要足够，但又要注意避免过量导致心功能不全和肺水肿。治疗3．加强抗感染治疗：感染既是NEC的主要病因，同时几乎所有NEC都继发感染，NEC患儿感染的病原多为耐药茵，毒力强，合理选用抗生素至关重要。4．积极支持治疗：NEC患儿全身状况比较差，需要积极支持治疗。一般不用NCPAP5．禁食时间：一旦怀疑NEC，应立即停止肠内喂养，禁食时间要根据具体情况而定。持续胃肠减压。治疗时机现在主张禁食时间不宜太长，可以早些恢复肠内喂养，但恢复肠内喂养初期的奶量要严格控制，加奶速度宜慢。应避免禁食时间太长，而恢复喂养速度太快。外科治疗手术指征和时机一直存在争论。肠穿孔是手术的绝对指征，但肠穿孔患儿因合并严重腹膜炎、休克，手术耐受力比较差，术中术后病死率比较高，尤其是超低出生体重儿肠穿孔，病死率更高。SenminPediatrSurgery,2008:255外科干预指征绝对指征肠穿孔相对指征肠襻固定腹壁红肿腹部触到肿块门静脉积气内科治疗无效外科治疗手术方式肠切除，肠造瘘肠切除，端端吻合并发症：肠狭窄（20-30%）：通常发生在大肠短肠综合症：小肠切除50-75%肠移植预防预防早产

母乳喂养益生菌口服免疫球蛋白

(IgG/IgA)PAF拮抗剂益生菌、益生元ProbioticsandprebioticsinneonatalnecrotizingenterocolitisNewopportunitiesfortranslationalresearchPinakiPanigrahia目前证据提示，益生菌（probiotics）对于降低早产儿NEC的发生