肝细胞癌合并PVTT介入联合治疗探索

02-2021-CN-LEN-00269仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转01-2022-CN-LEN-01253仅供医疗卫生专业人士作学术参考，请勿分发或转发肝细胞癌合并PVTT介入联合治疗探索目录21肝细胞癌伴PVTT概述与TACE治疗现状肝细胞癌伴PVTT介入联合治疗探索门静脉分支终末分支三级二级一级主干肠系膜上静脉程氏分型2微血管癌栓ⅠⅡⅢⅣPVTT在肝癌中普遍存在，并且严重影响肝癌患者预后肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓(portal

vein

tumorthrombus，PVTT)，文献报道其发生率为44.％～62.2％1PVTT危害3损害肝脏储备功能导致肿瘤浸润抗肿瘤治疗耐受性差门静脉压过高肿瘤门静脉肠系膜静脉早期入侵I型III型癌栓局限二级及二级以远门静脉分支癌栓累及门静脉主干癌栓累及门静脉左支或右支癌栓累及肠系膜上静脉II型IV型1.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2018年版).2.程树群，等.中国肝胆外科杂志.2015;21(9):582-9.3.WangJC,etal.JCellPhysiol.2019Feb;234(2):1062-1070.国际上PVTT常采用日本肝癌研究会分类方法与程氏分型略有区别日本肝癌研究会的分类方法1-2——将PVTT分为4型VP1VP2VP3VP4程氏III型PVTT侵犯门静脉主干或对侧一级分支程氏II型PVTT累及门静脉一级分支程氏I型PVTT累及门静脉二级分支程氏I型PVTT局限于二级分支以远的门静脉分支1.KondoK,etal.JGastrointestSurg.2009Jun;13(6):1078-83.2.LiverCancerStudyGroupofJapan.JpnJSurg.1989Jan;19(1):98-129.Mähringer-KunzA,etal.LiverInt.2018Oct

14.73.90%59.20%39.10%28.70%19.20%49.30%23.10%13.50%12.90%38.10%8.80%7.00%7.30%8.20%

6.60%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%Vp0（n=833）Vp4（n=151）生存率Vp1（n=103） Vp2（n=87） Vp3（n=143）1-year

OS 3-year

OS 5-year

OS一项入选1317例HCC患者的回顾性研究，通过对比增强CT或磁共振诊断患者PVTT情况，共有484名患者伴发PVTT，通过日本肝癌研究组分类对PVTT进行分层分组，评估每组患者的中位OS生存率一项回顾性研究结果表明：肝癌伴PVTT分型越高，远期生存率越差LvWF,etal.CancerManagRes.2018Oct

17;10:4719-4726.一项针对685例伴发PVTT的HCC患者的回顾性研究，475例为接受TACE治疗(A组),210例接受支持治疗(B组),对比分析两组的缓解情况和OSP=0.001I/II级PVTTP=0.662III/IV级PVTT引自LvWF,etal.CancerManagRes.2018引自LvWF,etal.CancerManagRes.2018.一项回顾性研究结果表明：

TACE在PVTT

I/II级肝癌患者中获益明显，在III/IV级无获益ZhaoY,etal.JGastrointestSurg.2016

Dec;20(12):2002-2009.一项回顾性研究，入选508例行TACE治疗的BCLC

C期HCC患者。探讨TACE的疗效及预后因素。主要终点是OSVariableUnivariate

analysisMultivariate

analysisHR95%CIPHR95%CIPAge1.0050.997-1.0140.217Gender(malefremaie0.9660.748-1.2490.793Etlology(hepatltls

Infection/other)0.8690.73201.0980.291Chlld-pugn(B/A)1.5741.283-1.933＜0.0011.5441.248-1.909＜0.001ECOG

(1/<1)0.980.769-1.2490.871PVTT(

yes/no)1.9071.553-2.341＜0.0011.5231.218-1.905＜0.001Extrahepaticmetastasis

(yes/no)1.9881.530-2.583＜0.0011.8281.396-2.395＜0.001Size(

5/<5)1.8261.458-2.286＜0.0011.3591.058-1.7470.006NoofHCCnodules

(>2/1-2)1.7511.421-2.158＜0.0011.3801.103-1.7250.005AFP(40o<400)2.0821.680-2.580＜0.0011.7071.365-2.135＜0.001508例接受TACE治疗的HCC患者OS的预测因素引自ZhaoY,etal.JGastrointestSurg.2016一项回顾性研究结果表明：PVTT是影响TACE疗效的独立预后因素EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellular

carcinoma.系统性治疗在国际上是肝癌伴PVTT的标准治疗方案2018年EASL肝癌指南推荐C期患者使用系统性治疗方案，包含索拉非尼、仑伐替尼一线方案和瑞戈非尼、纳武单抗二线方案。引自EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellular

carcinoma2018.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识.2018版.中国专家共识推荐肝癌合并PVTT以系统性治疗联合局部治疗方案肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）肝功能Chlid-PughA级肝功能Chlid-PughB级肝功能Chlid-PughC级肝肿瘤可切除肝肿瘤不可切除远处转移I/II型III型IV型I/II/III型手术+辅助性TACE/放疗癌栓放疗或+TACE放疗或系统化疗放疗+TACE局部治疗系统化疗或+局部治疗TACE、放疗和（或）系统化疗I/II型III/IV型中医用药对症支持治疗仑伐替尼/索拉非尼/瑞戈非尼（二线）目录21肝细胞癌伴PVTT介入联合治疗探索肝细胞癌伴PVTT概述与TACE治疗现状仑伐替尼是一种新型的口服靶向药物，同时抑制FGFR1-4和VEGFR1-3具有很强抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)

、

ret原癌基因（RET）以及kit原癌基因（KIT）的一种口服、多靶点酪氨酸激酶抑制剂IC50

(nmol/L)LenvatinibSorafenibFGFR-161340FGFR-227150FGFR-352340FGFR-4433400VEGFR-14.721VEGFR-2321VEGFR-32.316PDGFRα291.6PDGFRß16027C-KIT85140RET6.415相比于索拉非尼，仑伐替尼显著抑制FGFR1—4and

VEGFR1—3T389T421/S424S235/S236T202/Y204RASRAFMEKPI3KAKTmTORPS6KPPS6PERK1/2血管生成、肿瘤生长和癌症进展仑伐替尼VEGFRFGFR*以上数据来自体外研究，不代表人体实验结果.引自StjepanovicN,CapdevilaJ.Biologics.2014.1.KudoM,etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):1163-1173..2.TohyamaOetal.JThyroidRes.2014;2014:638747(supplementary).3.StjepanovicN,CapdevilaJ.Biologics.2014Apr10;8:129-39.REFLECT研究：试验方案KudoM,etal.Lancet.2018Mar

24;391(10126):1163-1173.3期、全球、随机、开放标签、非劣效性研究随机分组

1:1针对不可切除HCC，先前未接受过系统治疗基于mRECIST评估，≥1个可测量的靶病灶BCLC分期B或CChild-Pugh分级标准AECOGPS≤

1器官功能正常排除肝占位≥50%，明确的胆管侵犯或门静脉主干侵犯的患者仑伐替尼(n=

478)8

mg

(BW

<

60

kg)

或12mg(BW≥

60kg)，每天一次索拉非尼(n=

476)400mg每天两次主要研究终点：OS次要研究终点:PFS*TTP*ORR*生活质量PK

仑伐替尼暴露参数*由研究者基于mRECIST进行肿瘤评注：BCLC——巴塞罗那临床肝癌；BW——体重；ECOG

PS——美国东部肿瘤协作组体能状态评分；EHS——肝外扩散；MPVI——肉眼可见的门静脉侵犯；mRECIST——改良实体瘤疗效评价标准；ORR——客观缓解率；PFS——无进展生存期；PK——药代动力学；TTP——疾病进展时间不可切除的HCC患者(N

=

954)REFELECT研究中国亚组显示，仑伐替尼在中国人群中OS，PFS、TTP、ORR等终点显著优于索拉非尼Dataon

file.REFLECT研究总人群数据显示，仑伐替尼组患者OS13.6月vs索拉非尼12.3月(HR:0.92;95%CI0.79-1.06)，仑伐替尼疗效统计学意义上非劣于索拉非尼；相比索拉非尼组，仑伐替尼组在PFS、TTP、ORR等有效性结果方面取得了具有统计学和临床意义的显著改善。仑伐替尼组N=144索拉非尼组N=14415.010.29.23.611.03.7OS

(月)PFS(月)TTP(月)ORR

(%)p=0.00137OR：3.17(95%Cl:1.54-6.53)p=0.02620HR：0.73(95%Cl:0.55-0.96)p=0.00001HR：0.55(95%Cl:0.42-0.72)延长4.8个月近3倍p=0.00001HR：0.53(95%Cl:0.40-0.71)近3倍近3倍REFLECT研究纳入全球954名患者中，包含了288例中国（大陆+香港+台湾）患者Dataon

file.REFLECT研究中国

(大陆+香港+台湾)亚组分析显示：仑伐替尼对于伴PVTT的HCC患者的OS显著优于索拉非尼支持

仑伐替尼支持

索拉非尼0.1 1风险比，95%可信区间0.011035/5368/9141/5463/90中位数

(月)风险比(95%

可信区间)仑伐替尼vs.索拉非尼80/11123/3389/12714/1780/11724/2772/10632/38事件/患者仑伐替尼

索拉非尼103/144 104/1440.73(0.55,

0.96)0.86(0.62,

1.19)0.38(0.20,

0.71)0.82(0.60,

1.12)0.34(0.15,

0.78)14.715.51.87.123.2

8.4仑伐替尼索拉非尼15.010.213.7

10.6亚组特征总体<65

岁>65

岁男性

女性年龄性别68/9535/4944/6459/8035/5468/9041/6562/7988/1239/1316/2187/12316/2488/1209/1388/11956/8648/5840/5264/9248/6656/7875/9229/520.57(0.41,

0.81)1.20(0.72,

2.00)0.65(0.42,

1.00)0.79(0.54,

1.14)0.59(0.37,

0.95)0.83(0.59,

1.17)0.71(0.47,

1.08)0.57(0.38,

0.86)0.72(0.53,

0.97)1.01(0.31,

3.35)0.45(0.27,

0.74)0.86(0.61,

1.23)0.89(0.42,

1.87)0.68(0.50,

0.93)14.416.518.513.719.014.521.313.414.923.216.014.724.512.512.98.215.99.410.59.912.98.28.511.710.39.78.418.7是否PS=0PS=1<60

kg≥60

kg美国东部肿瘤协作组体能状态评分体重门静脉浸润/肝外扩散（或两者都有）<200

ng/mL≥200

ng/mL乙肝病毒

丙肝病毒

中期

晚期是否基线甲胎蛋白水平病因巴塞罗那临床肝癌分期后续抗肿瘤治疗数据截止日期：2016年11月13日维持或改善79.1%恶化20.9%恶化38.7%维持或改善61.3%P=0.036仑伐替尼治疗后，肝功能维持或改善患者比例显著高于索拉非尼组仑伐替尼治疗后，患者血清白蛋白水平及凝血酶原消耗试验结果均有改善一项前瞻性、回顾性研究中，共纳入45例接受仑伐替尼治疗及157例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者。研究旨在评估仑伐替尼与索拉非尼治疗后患者肝功能状况及肝功能对患者预后的影响1.TerashimaT,etal.HepatolRes.2020Jul;50(7)：871-884.引自TerashimaT,etal.HepatolRes.2020一项前瞻性、回顾性研究结果表明：相比索拉非尼，仑伐替尼显著维持或改善晚期HCC患者肝功能仑伐替尼是国内外多项权威指南推荐为肝细胞癌一线治疗选择VogelA,etal.AnnOncol.2018Oct

1;29(Supplement_4):iv238-iv255.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyHepatobiliaryCancer.(2020Version

5).CSCO肝癌诊疗指南（2020年）.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellular

carcinoma.Diagnosis,Staging,andManagementofHepatocellularCarcinoma:2018PracticeGuidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiver

Diseases.欧洲肿瘤内科学会肝癌指南（2018年）1门静脉侵袭的患者及BCLC分期C期肝癌患者一线治疗美国国立综合癌症网络肝胆癌症指南（2020年）2对于肝功能Child-PughA级HCC患者,仑伐替尼作为一线（1类）以及二线系统性治疗的优选靶向药物索拉非尼不作为使用仑伐替尼后疾病进展的二线选择CSCO肝癌诊疗指南（2020年）3晚期HCC一线治疗策略：肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）

I级专家推荐：仑伐替尼（1A类）欧洲肝病学会肝癌临床实践指南（2018年）4晚期HCC，肝功能Child-PughA级以及ECOG评分在0-1分，一线治疗推荐仑伐替尼美国肝病研究学会肝癌治疗指南（2018年）5BCLC分期B期的HCC患者在TACE治疗后疾病进展，应该考虑使用仑伐替尼全身系统性治疗作为一线选择BCLC分期C期的HCC患者应该使用仑伐替尼作为一线选择ZhangXR,etal.Oncotarget.2017Apr

25;8(17):29416-29427.一项荟萃分析研究，入选8项研究中的1091名伴发PVTT的HCC患者，分为TACE

联合索拉非尼组(n=356)和TACE单独治疗组(n=735)。研究旨在探讨TACE联合索拉非尼在伴发PVTT的HCC患者中疗效和安全性。主要终点是OS，TPP，ORR。B图:1年OS

C

图:OS的HR一项荟萃分析显示：对于伴发PVTT的HCC患者，TACE联合靶向药物OS优于TACE单独治疗引自ZhangXR,etal.Oncotarget.2017Apr25;8(17):29416-294272020ESMOAsia更新

TACE联合仑伐替尼与TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓的比较:一项前瞻性随机对照研究ORR,客观应答率;TTP,从随机化至疾病进展的时间;OS,总生存时间;TACE,经动脉化疗栓塞;PVTT,门静脉癌栓主要纳入标准:既往未治疗的HCCN=64随机化1:1主要终点:TTP次要终点:ORROS

毒性反应TACE+LEN组(N=32)TACE+仑伐替尼口服1次/日(体重≥60kg12mg或体重<60kg8mg)TACE+SOR组

(N=32)TACE+索拉非尼口服400mg,2次/日,28天一个周期使用mRECIST评估肿瘤缓解,用Cox回归分析评价预后因素,使用SPSSv17.0进行所有分析1.DingXiaoyan,etal.2020ESMOAsia.Abs#171P.注：仑伐替尼联合TACE用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证与索拉非尼相比,TACE+仑伐替尼治疗伴PVTT的晚期HCC

疗效良好相较索拉非尼+TACE组，仑伐替尼组中位TTP显著延长(4.7个月vs3.1个月)TACE+仑伐替尼（n=32）TACE+索拉非尼（n=32）TTP（月）累积生存仑伐替尼+TACE组ORR显著高于对照组(53.1%vs.25.0%,P=0.039)仑伐替尼+TACE索拉非尼+TACEP值客观缓解率,n(%)17(53.1%)8(25.0%)0.039完全缓解00部分缓解17(53.1)8(25.0)0.039疾病稳定12(37.5%)13(40.6%)>0.99疾病进展3(9.3%)11(34.4%)0.0321.DingXiaoyan,etal.2020ESMOAsia.Abs#171P.引自DingXiaoyan,etal.2020ESMOAsia.Abs#171P注：仑伐替尼联合TACE用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证一项中国真实世界回顾性研究证实

仑伐替尼早期联合TACE,中位PFS显著延长一项中国真实世界证据的回顾性分析，纳入48例接受仑伐替尼和TACE联合治疗的HCC患者。分为早期联合组（在首次TACE之前或之后加用仑伐替尼,n=22）和晚期联合组（在至少两次TACE后加用仑伐替尼,n=26）。两组患者基线特征相似。BCLCC期HCC分别为59%和54%(P=0.89)。研究旨在探索仑伐替尼联合TACE治疗不可切除HCC联合治疗时机。主要终点为肿瘤应答及PFS1.ZhangLan,etal.ASCO-GI2021.累积生存比率PFS时间（天）早期联合组(在首次TACE之前或之后加用仑伐替尼)中位PFS显著长于和晚期联合组(在至少两次TACE后加用仑伐替尼)(14.5个月vs.8.9个月；P=0.048)两组安全性特征相似引自ZhangLan,etal.ASCO-GI2021注：仑伐替尼联合TACE用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证总

结门静脉癌栓是晚期肝癌重要标志，其可以影响门静供血加重门静脉高压从而恶化肝功能，并且可以促使肿瘤肝内外转移。PVTT分型越高自然病程越短预后越差1-4国内外指南及共识推荐系统治疗或系统联合局部治疗作为肝细胞癌合并PVTT治疗方案5-6仑伐替尼REFLECT研究中国亚组证实，仑伐替尼在OS、PFS、TTP和ORR等研究终点显著优于索拉非尼，并且从分层因素分析来看仑伐替尼对于肝癌伴门静脉癌栓疗效更好。(总人群数据显示，仑伐替尼组患者OS13.6月vs索拉非尼12.3月(HR:0.92;95%CI0.79-1.06)，仑伐替尼疗效统计学意义上非劣于索拉非尼；相比索拉非尼组，仑伐替尼组在PFS、TTP、ORR等有效性结果方面取得了具有统计学和临床意义的显著改善7多个国内外权威指南推荐仑伐替尼作为肝细胞癌一线治疗基石之一8-12研究显示，相比索拉非尼,TACE+仑伐替尼治疗伴PVTT晚期HCC疗效良好，ORR显著提高，达53.1%13。联合治疗时，仑伐替尼尽早使用，获益更多14。尽管目前尚缺乏大规模循证医学证据，但随着更多大型临床研究结果出现，仑伐替尼或将成为肝细胞癌合并PVTT患者联合治疗一线优选药物注：仑伐替尼联合TACE用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证1.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2018年版);2.程树群，等.中国肝胆外科杂志.2015;21(9):582-9;3.WangJC,etal.JCellPhysiol.2019Feb;234(2):1062-1070;4.Mähringer-KunzA,etal.LiverInt.2018Oct14;5.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma;6.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识.2018版;7.Dataonfile;8.VogelA,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(Supplement_4):iv238-iv255;9.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyHepatobiliaryCancer.(2020Version5);10.CSCO肝癌诊疗指南（2020年);11.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma;12.Diagnosis,Staging,andManagementofHepatocellularCarcinoma:2018PracticeGuidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases;13.DingXiaoyan,etal.2020ESMOAsia.Abs#171P;14.ZhangLan,etal.ASCO-GI2021乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼）简明处方资料（一）处方前请参考完整版说明书本资料仅供医疗卫生专业人士作学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。本资料请勿分发或转发。【适应症】本品适用于：1.既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者，此类患者尚无可用的研究数据。2.进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。【用法用量】推荐剂量肝细胞癌：对于体重＜60kg的患者，本品推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；对于体重≥60kg的患者，本品推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。分化型甲状腺癌：推荐日剂量为24mg（2粒10mg胶囊和1粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。给药方法：口服。本品应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险。监测、剂量调整和停药：可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。【禁忌症】对本品任何成分过敏者、哺乳期妇女。【注意事项】高血压仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期。在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。已有高血压控制不良的严重并发症（包括主动脉夹层）的报告。早期检出高血压并予以有效管理对减少仑伐替尼给药暂停和减量很重要。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。动脉瘤和动脉夹层在有或无高血压的患者中使用VEGF通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。对于有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，在开始使用仑伐替尼之前，应慎重考虑这种风险。蛋白尿仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。肾衰竭和肾功能不全仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量不足。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药。心脏功能障碍仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭（<1%）和左心室射血分数降低的报告。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药。可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）仑伐替尼治疗患者中已有PRES（也称为RPLS）的报告（＜1%）应采取适当措施控制血压。有PRES体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。肝脏毒性在REFLECT试验中接受仑伐替尼治疗的HCC患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭（包括致死反应）的报告频率更高。更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病。在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。中度肝功能不全（Child-PughB）的HCC患者中的数据非常有限，目前尚无重度肝功能乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼）简明处方资料（二）处方前请参考完整版说明书本资料仅供医疗卫生专业人士作学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。本资料请勿分发或转发。不全（Child-PughC）的HCC患者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。在轻度或中度肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测。若发生肝脏毒性，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，最常报告的肝脏相关不良反应包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和血胆红素升高。接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的报告（<1%）。肝衰竭病例通常在进展性转移性肝脏转移疾病中报告。动脉血栓栓塞仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞（脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）的报告。尚未有在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究，因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼出血临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件。若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药。胃肠穿孔和胃肠瘘形成仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。非胃肠瘘接受仑伐替尼治疗的患者中，瘘发生风险可能增加。既往手术和放疗可能是促成风险因素。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗，以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患者应永久停用仑伐替尼；有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限，但在某些情况下观察到恶化，应谨慎。与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。QT间期延长

与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc间期延长发生率更高。若QT间期延长大于500ms，则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质（镁、钾和钙）。腹泻仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。伤口愈合并发症接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。胚胎-胎儿毒性应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少30天内采取有效的避孕措施。避孕在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内，有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。生育力在人体中的作用尚未知。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼）简明处方资料（三）处方前请参考完整版说明书本资料仅供医疗卫生专业人士作学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。本资料请勿分发或转发。【不良事件】肝细胞癌REFLECT研究中全球人群安全性特征总结

在REFLECT研究中，仑伐替尼组大部分患者（99%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥20%）中观察到的最常见不良反应如下，按频率降序排列：高血压(45%)、疲乏（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）、体重降低（31%）、关节痛/肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖红肿综合征（27%）、蛋白尿（26%）、出血事件（25%）、发音困难（24%）、甲状腺功能减退症（21%）和恶心（20%）。

仑伐替尼组中有75％的患者发生3级或以上不良反应。仑伐替尼治疗组患者（≥5％）中观察到的最常见的3级或以上不良反应是高血压（24％），体重降低（8％），疲劳（7％），血胆红素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板计数降低（5％），肝性脑病（5％），γ-谷氨酰转移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5％）。仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥2%）为出血事件（5%）、肝性脑病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。不良反应导致62%接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或中断用药的不良反应（≥5%）为疲乏(10%)、食欲下降（8%）、腹泻(8%）、蛋白尿（7%）、高血压（6%）和掌跖红肿综合征（5%）。在仑伐替尼治疗组中，20%的患者因不良反应而终止治疗。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应（≥1%）为疲乏（2%）、出血事件（2%）、肝性脑病（2%）、高胆红素血症（1%）和肝衰竭（1%）。REFLECT研究中中国大陆+台湾+香港（CTH）人群安全性特征总结在CTH人群中，仑伐替尼组大部分患者（97%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥20%）中观察到的最常见不良反应按照降序排列，包括高血压(44%)、疲乏(35%)、腹痛(32%)、腹泻(32%)、体重下降(32%)、血小板计数降低(28%)、蛋白尿(27%)、掌跖红肿综合征（24%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高(24%)、关节痛/肌痛(22%)、食欲下降(22%)、出血事件(22%)、白细胞计数降低(21%)、丙氨酸氨基转移酶升高(20%)。接受仑伐替尼的患者中有63％发生3级或3级以上的不良反应。仑伐