超敏反应史霖

超敏反应史霖第1页/共79页超敏反应hypersensitivity第2页/共79页病原微生物、外来抗原巨噬细胞活化T细胞活化B细胞活化产生IgGIgMIgAIgE抗体中和IgE致敏趋化因子炎性细胞因子细胞毒型抗体CTL杀伤

免疫复合物激活补体肥大细胞与嗜碱性粒细胞脱颗粒中性粒细胞趋化与活化血小板激活嗜酸性粒细胞脱颗粒免疫应答免疫效应启动炎症反应第3页/共79页

是指机体对某些抗原初次应答（致敏）后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。概念第4页/共79页变应原机体BT浆细胞致敏T细胞抗体IgEIgGIgMIgA变应原反应组织损伤、功能紊乱第5页/共79页超敏反应分型参与的Ig类型或免疫活性细胞IgE

分型I型速发型超敏反应IgM、IgG

II型细胞毒型超敏反应III型免疫复合物型超敏反应体液免疫细胞免疫Tc细胞、TDTH细胞IV型

迟发型超敏反应第6页/共79页速发型超敏反应(Immediatehypersensitivity)

变态反应（Allergy）I型超敏反应CarlPrausnits-Giles1876-1963P-K试验第7页/共79页吸入性变应原花粉尘螨或其排泄物真菌或其孢子动物皮屑或羽毛药物青霉素磺胺普鲁卡因有机碘化物食入性变应原变应原（Allergen）能够能够诱导变态反应的抗原性物质。昆虫第8页/共79页IgE型抗体IgE

特应素质患者血清IgE含量明显增高

强亲细胞性：IgEFc段能与靶细胞

FcεR结合变应素（allergins）——IgE第9页/共79页FcεRІFcεRП（CD23）位于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体,传递信号，介导I型超敏反应。与IgE重链CH3结合放大信号信号转导

表达：B细胞、活化的T细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等低亲和力受体功能：（1）膜CD23结合IgE/IgE免疫复合物，降低B的IgE合成（2）sCD23与B细胞的CD21结合可促进IgE合成。FcεR第10页/共79页肥大细胞参与I型超敏反应的细胞嗜硷性粒细胞嗜硷性颗粒嗜酸性粒细胞第11页/共79页静息肥大细胞激活后5

分钟激活后60

分钟第12页/共79页第13页/共79页

预先存在的介质（脱颗粒）组织胺(histamin)趋化因子激肽原酶蛋白水解酶白三烯（Leucotrienes，LTs）前列腺素（PGD2）即刻\早期相

晚期相血小板活化因子（Plateletactivatyfactor，PAF）

新合成的介质第14页/共79页介质生物学活性组胺扩张毛细血管，增加其通透性，刺激平滑肌收缩，促进腺体分泌激肽原酶作用于血浆中的激肽原，使之成为具有多种生物活性的激肽类物质，使毛细血管扩张，平滑肌收缩嗜酸性粒细胞趋化因子吸引嗜酸性粒细胞向局部聚集。嗜酸性粒细胞释放的颗粒蛋白和酶类物质一起组织损伤白三烯作用类似组胺，但比组胺强百余倍，其作用缓慢而持久前列腺素D2使血管扩张，平滑肌收缩血小板活化因子可聚集、活化血小板，使其释放血管活性胺类物质。第15页/共79页Thesemediatorscollectivelycauseincreasedvascularpermeability,vasodilation,bronchialandvisceralsmoothmusclecontraction,increasedglandsecretion,andlocalinflammation.ischemicshockincreasedvascularpermeabilityedemavasodilationdecreasedbloodpressurebronchialorthroatsmoothmusclecontractionwheezing,dyspnea,asphyxiationincreasedglandsecretionlocal

inflammationswelling,erythemasystemicphlegm第16页/共79页I型超敏反应发生的机制致敏阶段储存的介质新合成介质发敏阶段受体桥联变应原初次进入机体同一变应原再次进入机体B细胞sIgEIgE结合到靶细胞表面第17页/共79页第18页/共79页组织胺趋化因子缓激肽小血管扩张毛细血管通透性增加平滑肌收缩白三烯（LTs）血小板活化因子（PAF）前列腺素（PGD2）中性粒/嗜酸性粒细胞浸润腺体分泌增加I型超敏反应效应阶段

全身性（过敏性休克）呼吸道（哮喘、过敏性鼻炎）消化道（过敏性肠炎）皮肤（荨麻疹）效应器官第19页/共79页慢性过敏反应

变应原长期反复刺激的结果。病变部位有各种白细胞（尤其是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）浸润，还伴有深层组织的累积性实质性改变。IgE介导的炎症反应有三种类型急性过敏反应---I型超敏反应（速发型超敏反应）

发生于接触变应原几分钟之内。变应原在局部组织中激活致敏的肥大细胞，使其迅速脱颗粒，释放其中贮存的炎症介质（尤以组织胺为主），造成血管平滑肌扩张和粘膜腺体分泌。迟发相过敏反应

发生于急性过敏反应之后的几个小时之内。被激活的肥大细胞合成新的炎症介质（如PGD2，LT等）并释放于组织中，造成炎症细胞的继续浸润。第20页/共79页临床常见的I型超敏反应(一)过敏性休克1.药物过敏性休克2.血清过敏性休克(二)呼吸道过敏反应1.支气管哮喘2.变应性鼻炎eyelidswelling(edema)第21页/共79页(三)消化道过敏反应e.g.过敏性肠炎:nausea,vomiting,diarrhea,abdominalpain(四)皮肤过敏反应1.荨麻疹2.特应性皮炎第22页/共79页反应特点1.发生快，消退也快2.IgE参与3.组胺等介质发挥重要作用4.补体不参与，无明显组织损伤5.有明显的个体差异和遗传倾向第23页/共79页变应原皮肤试验I型超敏反应防治原则

抑制生物活性介质合成和释放的药物生物活性介质拮抗药注射IgG脱敏疗法改善效应器官反应性的药物组胺受体拮抗剂阿司匹林肾上腺素色甘酸二钠肾上腺素葡萄糖酸钙消化道皮肤呼吸道组胺缓激肽白三烯PAFPGE2避免接触变应原IgE支气管痉挛、黏液分泌、平滑肌收缩血管扩张水肿第24页/共79页第25页/共79页II型超敏反应由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。第26页/共79页靶细胞及其表面抗原改变了的自身抗原靶细胞表面的抗原正常存在于血细胞表面的同种异型抗原（血型抗原、HLA）外源性抗原与正常组织细胞之间具有的共同抗原（异嗜性抗原）1.外来半抗原+自身组织成分或细胞3.抗原-抗体复合物吸附于自身组织细胞上2.感染或其他因素引起自身组织结构改变

免疫稳定功能破坏——产生抗自身组织抗体第27页/共79页参与II型超敏反应的抗体—IgM、IgGIgGIgM亲细胞作用第28页/共79页II型超敏反应发生的机制一、补体介导的细胞溶解

（CDC）二、ADCC效应

——

破坏靶细胞

三、抗体、补体的调理吞噬——

破坏靶细胞第29页/共79页正常Graves’病脑垂体II型超敏反应发生的机制（二）抗体与抗原靶细胞结合刺激细胞分泌功能亢进（刺激型）TSH：促甲状腺刺激素甲状腺刺激素机体产生针对甲状腺细胞上TSH受体的抗体（LAST）甲状腺功能亢进第30页/共79页第31页/共79页第32页/共79页临床常见的II型超敏反应性疾病1、输血反应：ABO血型不符2、新生儿溶血：母子间Rh血型不符3、自身免疫性溶血性贫血：红细胞膜表面成分改变4、药物过敏性血细胞减少症：青霉素、磺胺、安替比林、奎尼丁、非那西汀等药物抗原表位与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合而获得免疫原性8、甲状腺功能亢进：Graves病。产生针对甲状腺细胞表面甲状腺刺激素（TSH）受体的自身抗体5、抗肾小球基底膜肾炎：异嗜抗原6、Goodpasture’s

syndrome7、Myastheniagravis:

produceblockingauto-AbtotheAchR第33页/共79页主要特点1.抗体主要是IgG和IgM2.补体、巨噬细胞、NK细胞参与致病3.靶细胞主要是血细胞和某些组织成分第34页/共79页免疫复合物病（Immunecomplexdisease）III型超敏反应

由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。第35页/共79页

抗原抗体复合物的形成抗原多于抗体

抗原与抗体数量相当抗原少于抗体外源性——病原微生物、异种血清等内源性——变性的IgG、SLE的核抗原等第36页/共79页S:sedimentationcoefficient第37页/共79页III型超敏反应发生的机制（一）IC补体C3a、C5a嗜碱性粒细胞、肥大细胞脱颗粒组织胺、激肽原酶趋化因子PAF血管

免疫复合物一定条件下滞留沉积于局部组织

激活补体产生的过敏毒素介导嗜碱性粒细胞脱颗粒第38页/共79页III型超敏反应发生的机制（二）趋化因子细胞因子PAF血小板凝集、破坏血栓形成血管炎症

毛细血管通透性增强、局部组织水肿，IC进一步沉积

中性粒细胞在吞噬沉积的IC时释放多种酶损伤局部组织

激活的血小板凝集、破坏形成微血栓，使局部组织缺血、出血第39页/共79页免疫复合物沉积后引起的损伤①补体的作用②中性粒细胞的作用③血小板的作用MAC造成局部组织损伤；过敏毒素C3a、C5a吸引、活化中性粒细胞，导致渗出性炎症损伤释放溶酶体酶、蛋白水解酶等，造成血管基底膜和邻近组织损伤释放组胺等血管活性胺类物质，加剧局部渗出性反应，并激活凝血过程，形成微血栓，引起局部缺血、出血及坏死。第40页/共79页第41页/共79页临床常见的III型超敏反应性疾病1、Arthurs反应：经抗原反复免疫之后,注射抗原的皮下出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。2、类Arthurs反应：胰岛素依赖型糖尿病患者反复注射胰岛素。一、局部免疫复合物病第42页/共79页1、血清病：初次大量注射抗毒素马血清后1-2周出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和蛋白尿等症状。使用大剂量青霉素和磺胺类药物也能出现类似症状。2、链球菌感染后肾小球肾炎：A族溶血性链球菌感染后2-3周。抗体与链球菌可溶性抗原形成复和物，沉积于肾小球基底膜处。二、全身性免疫复合物病第43页/共79页自身抗体与可溶性自身抗原形成免疫复和物，沉积于皮下、关节和肾小球基底膜等处。3、类风湿性关节炎（RA）：抗自身变性IgG的抗体（IgM）4、系统性红斑狼疮（SLE）：individualsproduceauto-antibodiestoavastarrayoftissueantigens,suchasDNA,histones,RBCs,platelet,leukocytes.Interactionoftheseauto-antibodieswiththeirspecificantigensproducevarioussymptoms.e.g.hemolyticanemia，vasculitis第44页/共79页Ⅲ型超敏反应的特点1.参与抗体主要为IgG、IgM2.中等大小可溶性免疫复合物在致病上起主要作用3.补体及中性粒细胞释放的溶酶体酶是引起组织损伤的主要原因4.病变局部主要是中性粒细胞浸润为主的炎症第45页/共79页迟发型超敏反应Delayedtypehypersensitivity,DTH）IV型超敏反应

由效应T细胞再次接触相同的抗原后，于24小时后出现的以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的病理性损伤。第46页/共79页

抗原、免疫细胞抗原——病原生物：胞内寄生菌（如结核菌）病毒真菌寄生虫细胞抗原：（肿瘤、移植细胞）免疫细胞——T细胞：CD4+Th1CD8+Tc活化的单个核吞噬细胞APC第47页/共79页IV型超敏反应发生的机制（一）

局部的APC摄取处理抗原APC将抗原多肽以MHC-II-多肽复合物表达在其表面，提呈给特异性的Th1识别并被活化。第48页/共79页IV型超敏反应发生的机制（二）活化的Th1释放细胞因子——活化血管上皮细胞，增加粘附分子的表达

募集MΦ、更多Th1

进入局部浸润，激活的MΦ释放炎症因子，血浆渗出，扩大炎症反应。第49页/共79页IV型超敏反应发生的机制（三）

靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞）将抗原肽段-MHC-I复合物表达在其表面给Tc识别。Tc在杀伤靶细胞的同时造成局部组织的损伤第50页/共79页IV型超敏反应发生的机制APC致敏T细胞CD4+Th1释放细胞因子（IL-2，IFN-r，TNF，LT）Th、Tc增殖MΦ活化血管内皮细胞活化粘附分子表达增加MΦ浸润CD8+Tc释放穿孔素、细胞毒素直接杀伤靶细胞TCR-Ag-MHC三元体协同刺激分子第51页/共79页FamiliardiseasesinclinicoftypeIVhypersensitivityinfectivityallergy

Cell-mediatedimmuneresponsestomicrobesandotherforeignantigensmayalsoleadtotissueinjuryatthesitesofinfectionorantigenexposure.Examples:(1)

Intracellularbacteria(mycobacteriumtuberculosis)inducestrongTcellandmacrophageresponsethatresultsingranulomatous*andfibrosis.Thesemaycauseextensivetissuedestructionandfunctionalimpairment.(2)CTLresponsestoviralinfectioncanleadtotissueinjurybykillinginfectedcells.Evenifthevirusitselfhasnocytopathiceffects.

e.g.viralhepatitisinhumans.第52页/共79页2.contactdermatitisAvarietyofskindiseasesthatresultfromtopicalexposuretochemicalsandenvironmentalantigens(e.g.nickel,poisonivy/oak,drugs,cosmetic),areduetoDTHreaction,presumablyagainstneoantigensformedbythebindingofthechemicalstoselfproteins.Developserythema,itching,vesicles,ornecrosisofskinwithin12-48hours.3.Graftrejection第53页/共79页4.

Insulin-dependentdiabetesmellitus(IDDM)

Infiltrateoflymphocytesandmacrophagesarefoundaroundtheisletsoflangerhansinthepancreas,withdestructionofinsulin-producingβcells

intheisletsandaresultantdeficiencyininsulinproduction.5.Multiplesclerosis(MS)

AnautoimmunediseaseofthecentralnervoussysteminwhichCD4+TcellsoftheTh1subsetreactagainstselfmyelinantigens.TheDTHreactionofmacrophagesaroundnervesinthebrainandspinalcord,destructionofthemyelin,abnormalitiesinnerveconduction,andneurologicdeficits第54页/共79页发生时间病理表现组织学特征致敏原接触性皮炎8-72小时

红肿、水泡上皮层淋巴与单核浸润，皮内水肿橡胶、植物毒素、金属、化妆品等结核菌素反应24-72小时红肿硬结内皮层淋巴细胞单核与巨噬细胞浸润结核菌素肉芽肿21-28天硬化（皮肤、肺）巨噬细胞聚集和上皮样变，中心结节形成免疫复合物或其他异物的长期刺激Ⅳ型超敏反应引起的皮肤损伤第55页/共79页ThecharacteristicofTypeIVhypersensitivity

⒈Developslowly，delayed⒉ThereisnorelativetoAbandcoplement.⒊TissuedamageiscausedbycytotoxionandCK.4.Thecharacteroflocalinflammationisneutrophilsinfiltration.⒌Thereisalmostnoindividualdifference.第56页/共79页各型超敏反应与疾病的关系

超敏反应性疾病常为混合型，但以某型为主。II型超敏反应损伤与IV型超敏反应损伤可同时存在

同一疾病过程可有几种类型免疫损伤共同参与

相同变应原可通过不同途径导致多种类型的超敏反应肾小球肾炎肿瘤细胞、移植细胞的损伤过敏性哮喘可由Ⅰ、Ⅲ型超敏反应引起青霉素可致Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应第57页/共79页各型超敏反应特性比较IgE肥大细胞嗜碱性粒细胞

分型I型速发型机理IgM/IgG

补体NK中性粒细胞巨噬细胞II型细胞毒型III型免疫复合物型APCTh1/Tc细胞巨噬细胞IV型迟发型参加成分IgG/IgM

补体血小板中性粒细胞嗜碱性粒细胞机体致敏变应原与细胞表面的IgE结合FcεRI交联导致脱颗粒活性介质作用于效应器官抗体与自身抗原靶细胞结合激活补体溶解靶细胞（CDC）增加巨噬细胞等调理吞噬作用NK通过ADCC杀伤靶细胞中等大小IC沉积血管壁激活补体，激活嗜碱性粒、中性粒细胞使血管透性增加，溶酶体释放，血小板凝集形成血栓APC将抗原提呈给T使之致敏，Th1释放细胞因子激活MΦ，后者释放炎症介质引起炎症反应；Tc直接杀伤靶细胞常见病例过敏性休克荨麻疹过敏性哮喘/花粉症过敏性胃肠炎溶血性贫血血细胞减少症新生儿溶血移植物超级排斥反应Graves’

病局部Arthus反应血清病感染后肾小球肾炎类风湿性关节炎传染性IV超敏反应接触性皮炎移植物排斥反应第58页/共79页第59页/共79页第60页/共79页第61页/共79页变应原皮肤实验第62页/共79页变应原皮肤试验第63页/共79页Rh+Rh–再孕Rh+Rh–初孕

胎儿红细胞致敏母亲新生儿溶血

健康新生儿新生儿溶血母胎Rh血型不符母胎ABO血型不符第64页/共79页首次妊娠再次妊娠抗Rh血清第65页/共79页第66页/共79页第67页/共79页第68页/共79页Goodpasture’ssyndromevirus(A2typeinfluenzavirus)、organicsolventlungtissuedamageinhaleautoantibody

glomeruledamageproduceTherehavecommonantigeninalveoluswallandglomerulebasementmembraneofkidneycrossreaction

第69页/共79页HorseseruminjecttorabbitmanytimesTheinjectedlocalplaceappearinflammatoryreaction,skininflame,bleedingandnecrosisproduceRabbitanti-horse-serumantibady

ICaggradationAfter4-6timesinject