【非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究（论文）】

非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究TOC\o"1-3"\h\u5238前言 前言非甾体抗炎药(Non-steroidalAnti-inflammatoryDrugs，简称NSAIDs)是具有解热、镇痛、消炎和抗凝血等作用的非类固醇激素类药物，在临床上广泛用于缓解骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和疼痛症状。NSATDs是当今世界各国使用量最多的药物种类之一，每天全球约有3000万人使用，每年的处方量达5亿。NSAIDs的种类繁多，有氨基比林、对乙酰氨基酚、水杨酸、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利等药物。由于NSAIDs在广泛临床试验条件中被普遍认可的功效，使得该类药物的应用仅仅只是比抗感染药少。在风湿性疾病的治疗中NSAIDs被作为一线药物来选择，已成为骨关节炎和管理其他疼痛疾病的基石。该类药物被广泛地应用于由于炎症免疫性疾病而致使的某些部位的疼痛、肿胀的有效缓解，如肌肉、关节;同时普遍用在术后疼痛、牙痛、外伤、癌痛、痛经、急性痛风等方面的治疗。随着研究者们对该类药物的更全面与深入的研究，其临床应用也在不断的扩展。一些研究表明，一些NSAIDs对结肠癌和心血管疾病也有预防的作用;对患上子宫内膜癌呵，前列腺癌Р和乳腺癌的风险也能稍稍降低。另外还有研究报道指出NSAIDs对阿尔茨海默病和帕金森病也能发挥治疗的功效。非甾体抗炎药物的合成1.1阿司匹林（乙酰水杨酸）阿司匹林是一种在临床上应用广泛的解热镇痛药，为水杨酸的衍生物，属于非甾体类抗炎药物的一种。还可以用于防治冠脉和脑血管栓塞等疾病，有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。具酸性，pKa为3.5.水解后，用硫酸酸化可析出水杨酸的白色沉淀，此反应可供鉴别。白色结晶或结晶性粉末，mp.135～140℃；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气缓缓分解。有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。乙酰水杨酸顾名思义是水杨酸与醋酐于浓硫酸作用下，经过酯化反应获得的一种产物。其于实验室进行合成中，主要操作方法有水浴加热﹑抽滤和重结晶等等。具体为以上几个步骤。1.1.1粗品的制备先用托盘天秤称得10.0g的水杨酸，并放入剂量为500mL的锥形瓶里，将25mL的醋酸加进去，同时滴3滴的浓硫酸，晃动锥形瓶，促使水杨酸完全溶解。之后放于85~95℃的水浴锅上，停留10min左右，这一过程中不断使用玻璃棒进行搅拌。10min之后拿出来放在室温下自然冷却，待有晶体析出之后，加250mL的蒸馏水，再将其放到冰水浴中，用玻璃棒做持续的搅拌，直到晶体彻底析出。最后，与抽气泵相连接，做抽滤处理，用30mL的蒸馏水分别3次对滤饼进行清洗，清洗后尽可能的压紧.抽干，滤纸上若见有白色固体物质，则代表得到了乙酰水杨酸的粗品。1.1.2粗品的精制将所获得的乙酰水杨酸粗品放到50mL的锥形瓶里，并在其中加入10mL的无水乙醇，做水浴加热处理，直到彻底溶解(如果沸腾时无法彻底溶解，应再次加一定的蒸馏水)，之后放到冰水浴中，待固体析出，抽滤获得阿司匹林精品。1.2联苯乙酸联苯乙酸隶属于芳基丙酸类药物，常被临床上用来对关节炎和肌肉炎症的治疗。该文便对以联苯作为起始原料的合成方法进行概述。1.2.1氯甲基化-氰基取代反应使用氯化锌作为催化剂，促使联苯和多聚甲醛在恒温30℃的条件下持续反应30~40h，之后再和氰化钠或者是氰化钾在苄基三乙基氯化铵的催化反应下，获得到联苯乙腈，之后再使用硫酸做出水解，得到联苯乙酸。1.2.2氯甲基化-格式反应取联苯作为原料，和甲醛、盐酸在氯甲基化反应下，生成4-苯基苄基氯，再将其和镁生成格式试剂，最后在和二氧化碳的作用下，水解获得联苯乙酸。非甾体抗炎药物的抗炎镇痛活性2.1非甾体抗炎药物的抗炎活性炎症是在日常生活中普遍可见的发炎，是指正常的活体组织对受损因子发生的一种防御性反应过程。一般情况下，炎症的发生是有益的，说明人的机体正在积极的对抗外来侵扰，但同时炎症也会给人的机体造成一定损伤，普遍可见的临床表现便是发红，肿胀、部分功能障碍等等。而炎症严重的情况下，甚至会导致人的机体发生全身性反应，典型表现症状便是发热，促使白细胞数量急剧增多，同时吞噬细胞大量增多，而由此带来的直接后果便可能会导致人机体一些器官出现严重病变⒆。所以，当发生炎症时，便应该采取积极举措，借助于抗炎药物的应用来遏制炎性反应的扩大，缩小对人机体造成的损害。阿司匹林能减轻炎症的红、肿、热、痛等症状，可用于治疗风湿性关节炎和类风湿关节炎。抗炎作用是通过抑制炎症局部组织环氧酶（COX）的活性，减少前列腺素（PG）的合成，有效地缓解炎症引起的临床症状。但无病因治疗作用，也不能阻止病程发展及并发症的发生。腰椎间盘突出症是一种常见病和多发病，好发于中老年人﹐其病因复杂多样，调查发现，腰椎间盘突出症的发生和遗传、过劳、工作环境以及外部损害等有关，若不及时干预治疗，随病症发展甚至会出现致残情况。为此，加强临床早期干预治疗尤为重要。临床多项调查发现，炎症因子所释放的炎症介质包括，IL-1、IL-6以及TNF-ac等在退行性骨关节炎中有重要作用。塞来昔布胶囊属于氧化酶-2抑制剂，也是常见的非甾体类抗炎药，具有良好的抗炎、镇痛和退热作用。其药理机制是通过抑制环氧化酶-2抑制前列腺素生成。而环氧化酶-2是参与骨关节炎发生进程的主要分子。由此可见﹐塞来昔布胶囊在治疗骨关节炎中具有重要效果。塞来昔布胶囊可以抑制炎症反应﹐进而缓解患者疼痛有关。类风湿关节炎是一种病因不明，以关节病变为主的慢性全身性结缔组织疾病。其特点是骨组织在数量和微观结构上的异常，可以累及许多组织和器官，但主要影响关节。现全球的患病率为0.5%～1%，我国RA的患病率为0.2%～4%，各年龄段皆可发病，以30～50岁为发病高峰，病情常反复迁延，无特异疗法。常累及近端指尖关节、掌指关节等，如不及时防治将造成关节畸形，严重影响手部功能，造成病人生活质量的下降。目前国内临床多用非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物缓解症状，延缓病情，但不良反应明显。2.2非甾体抗炎药物的镇痛作用非甾体抗炎药物的应用，对头痛、牙痛和关节痛等都有很好的效果。它适用于各种轻到中度的疼痛，典型药物便是布洛芬缓释胶囊，主要是针对头痛的缓解，而且已经得到了临床很多研究结果的证实。在陈爱芳的研究中对布洛芬缓释胶囊治疗头痛的效果进行研究，与使用盐酸氟桂利嗪胶囊治疗的对照组相比较，结果表明，治疗后使用布洛芬缓释胶囊治疗的患者不良反应发生率更低、复发率也更低，且镇痛效果更好。在人体组织发生了损伤或者是炎症时，便会相应的释放出诸多致痛物质，同时前列腺合成也会大幅提高。前列腺素的直接效用是激发人体对致痛物质敏感程度的提高，而非甾体抗炎药物的应用，能有效对前列腺素释放起到抑制作用，继而发挥良好的镇痛效果。非甾体抗炎药物在镇痛上的良好表现还体现在骨科术前的镇痛上。这一点也有很多临床经验已经证实。在孙搏等人的研究中，将非甾体抗炎药应用到对骨折手术患者中去，相比较于不使用非甾体抗炎药镇痛的对照组，超前镇痛组患者的不良反应发生率更少、术后视觉疼痛评分更低，且炎症反应更小。且随着越来越多的非甾体抗炎药物应用到术前镇痛上去，其能够有效缓解手术疼痛的作用也得到深入验证，不仅如此，非甾体抗炎药物的使用还有利于减轻患者术后的炎症反应，能使患者获得更好的治疗效果。阿司匹林具有中等程度的镇痛作用，镇痛程度不及镇痛药（如吗啡等），对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。对慢性钝痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经等均具有良好的镇痛效果。久用无耐受性、依赖感和欣快感，故临床广泛应用。一般以小量多次为宜，大剂量只延长止痛作用时间，并不增加止痛作用强度，而不良反应可随剂量加大而相应增多。镇痛部位主要在外周，通过抑制炎症局部组织环氧酶（COX）的活性，减少前列腺素（PG）的合成，对慢性钝痛产生良好的镇痛作用。非甾体抗炎药物的不良反应非甾体抗炎药不含有甾体结构，用药后不会成瘾，且无呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应，有助于术后恢复，因此在外科术后患者的镇痛用药中获得了广泛应用。从整体分析，此类药物的安全性尚可，但若使用不合理，也会出现胃肠道反应、肾脏损伤等不良反应。尤其对于外科术后病情变化较为复杂的患者而言，非甾体抗炎药的合理使用尤为重要。然而，从现状分析来看，我国目前尚缺少统一的有关外科术后患者非甾体抗炎药合理使用的评定标准。因此，有必要对此类药物在外科术后患者中的使用情况进行分析，并探讨合理用药的有效对策，以确保患者用药安全。联合用药方面，《中国国家处方集》指出：同时使用1种以上的非甾体抗炎药会导致不良反应的增加。非甾体抗炎药+抗凝药联合用药最为常见（构成比为5.83%)，分析原因，与临床为了预防深部静脉血栓而联合使用那曲肝素钙、磺达肝癸钠、等抗凝药有关，但合用会增加出血风险，因此应严密监测，酌情处理。不合理用药原因分析发现，用法用量不适宜是主因，构成比为54.76%，主要是超说明书推荐疗程使用：氨丁三醇连续使用不超过5天；帕瑞昔布疗程不超过3天等。另外还包括重复给药、联合用药不合理、用药禁忌证等。不合理用药势必会增加药物不良反应，发生不良反应患者的给药方式为注射和口服，提示非甾体抗炎药注射与口服给药的安全性较低、非甾体抗炎药外用也许是相对较安全的给药方式。非甾体抗炎药合理用药非甾体抗炎药一般是通过抑制环氧化酶、降低炎性介质前列腺素水平而发挥功效，但值得一提的是，若长时间用药或不合理用药，易引发一系列不良反应，累及系统包括消化系统、肝肾损害、心血管系统等，严重者会危及生命安全。因此，为了确保非甾体抗炎药临床应用的安全性，有必要对其使用情况进行分析，并探讨促进临床合理用药的有效对策。《处方管理办法》也有明确规定：医疗机构应对不合理处方立即予以上报，并及时对其进行分析与处理，提出合理的改进对策。促进外科术后患者非甾体抗炎药合理用药应做到如下几点：（1）药师干预医嘱处方：药师参与并指导临床用药，对医嘱处方进行干预，以此保障非甾体抗炎药的合理应用，确保临床疗效并减轻患者的不良反应；（2）严格掌握用药禁忌证：临床医生准确评估患者病情，认真分析非甾体抗炎药的适应证、禁忌证，避免出现联合用药等不合理情况；（3）加强对患者的用药护理：患者用药前必须对其实施健康宣教，详细告知非甾体抗炎药的用药方法与用量、注意要点、禁忌证等，提醒患者认真阅读药物说明书，严格按照医嘱用药，同时观察患者用药后是否发生不良反应，有则报告医生，并及时予以处理。患者非甾体抗炎药的使用种类较多，不合理用药情况时有发生，应引起重视，采取有效的改进措施，以提高临床用药的合理性，继而降低药物不良反应发生率，确保患者用药安全。总结概括全文来看，非甾体抗炎药物于抗炎镇痛上有着明显功效，但同时它对于人机体的副作用也是不可忽视的，应加强这方面的研究，通过研究在剂型改变、复方型制剂研发以及化学结构改变上的药物合成方法，在最大化发挥其抗炎镇痛效用的同时、降低副作用，提高患者的治疗疗效。参考文献[1]李晓.选择性COX-1抑制剂莫芬唑酸的合成和工艺研究[D].浙江大学，2017.[2]李蓉.钯催化偶联反应一步法合成氟苯水杨酸研究[D].湘潭大学，2019.[3]李梦，宋云扬，刘艳丽，等.生物毒素的镇痛研究应用[C]//中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集.2019.[4]刘梦.设计及合成潜在的芳酸类非甾体消炎药及其多晶型研究[D].武汉工程大学，2018.[5]季海波.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性分析[J].系统医学，2017，000(017):P.166-168.[6]李享明.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究与应用[J].保健文汇，2017(4).[7]孙健，段素云，马建民，等.氟尼辛葡甲胺的药理作用研究进展[J].山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