遗传性疾病GeneticDiseaseHereditaryDiseaseInherited的课件资料

遗传性疾病GeneticDiseaseHereditaryDiseaseInherited的课件资料第1页/共60页第2页/共60页

概述遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸形,出生时就有表现。

遗传性：遗传物质的异常

获得性：宫内环境因素致胚胎异常家族性疾病：具有家族聚集性的一类疾病，包括遗传性及共同生活环境所致疾病。第3页/共60页发病率

我国每年有1500－2000万婴儿出生，其中出生缺陷1.3％（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷每年可发生19.5-26万。第4页/共60页

遗传性疾病分类及发病率染色体病——常染色体病——350种性染色体病基因病——单基因病11234种多基因病120种线粒体病基因组印记

总体发病率20－25％

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遗传物质染色体（chromosome）

——

细胞遗传物质（基因）的载体基因（gene）或DNA

——

遗传的物质基础第6页/共60页

染色体

chromosome形态、结构描述方法

13q12.3着丝点端粒pq121231234第7页/共60页

染色体chromosome数目——23对（46条）常染色体（autosome)22对性染色体(sexchromosome)单倍体(haploid,n)22+x,22+y二倍体(diploid,2n)46,xx，46,xy第8页/共60页

染色体

chromosome核型女性：46,xx男性：46,xy分组

A—G7组

正常核型:46，XY第9页/共60页

染色体chromosome

染色体的化学组成：脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）

——遗传物质基础，遗传信息携带者。组蛋白——DNA构型的核心颗粒，变化甚少。非组蛋白——各种功能酶（DNA/RNA聚合酶、转录酶、解旋酶、逆转录酶、端粒酶等)

实现转录等功能。第10页/共60页

遗传物质：DNA

deoxyribonucleicacid互补碱基对:A=TG=C遗传密码子:每三个相邻的核苷酸碱基组成的特定顺序：AGATAG第11页/共60页

遗传物质：DNA

deoxyribonucleicacidDNA是所有生物遗传信息的携带者，含有两类遗传信息：—

指导蛋白质（酶）氨基酸组成的信息，一种遗传密码子代表一种氨基酸。—

选择性调控基因表达的信息，通过排列在DNA

分子上的各种基因，控制细胞代谢、繁殖与分化。第12页/共60页

遗传物质—基因

gene基因：DNA分子中的某一片段（1000bp)，能够表达和产生一定功能产物的核酸序列，是实现遗传功能的基本单位。不同的基因携带不同的遗传信息。基因组（genome):

单倍体染色体所具有的遗传信息，即全部DNA分子。人类基因组计划(HGP）:人类基因组包含38291个基因。第13页/共60页

基因

gene

基因特征自体复制，使遗传的连续性得到保持。

基因表达，通过转录或翻译决定多肽链氨基酸的顺序，决定蛋白质的性质，表达某一性状。基因突变，DNA分子中的碱基序列发生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，使遗传性状改变，出现遗传性疾病。第14页/共60页基因复制——半保留复制第15页/共60页基因表达——转录转录转录第16页/共60页基因表达——翻译

翻译第17页/共60页

基因突变

（genemutation)

基因突变:DNA分子中碱基序列改变，导致氨基酸序列发生改变。点突变：缺失/替换/插入片断突变：片断缺失/重复/重排

第18页/共60页染色体病定义：由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。发病率：占0.5-1%，现有350余种，早期自发流产儿中，50%与染色体异常有关。临床特点：生长发育迟缓，智能发育落后，多发畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变等。

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病因——染色体畸变

三倍体/四倍体/多倍体染色体数目异常染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染色体/等臂染色体整倍体非整倍体单倍体(未见报道)超二倍体（2n+1）

亚二倍体（2n-1）嵌合体第20页/共60页染色体畸变原因母亲妊娠年龄高龄孕妇放射线畸变率与放射剂量呈线性关系病毒感染TORCH、EB病毒、乙肝病毒、腮腺炎病毒等化学因素苯/药物（抗癫痫药等）/农药遗传因素第21页/共60页

染色体数目畸变：三体/单体正常细胞减数分裂图第22页/共60页单体：monosomy

先天性卵巢发育不全Turnersyndrome

12岁121cm发生率为活产女婴的1/2000－1/2500性染色体异常,核型：45，X0身材矮小、特殊体征、性发育幼稚、原发性闭经、多器官畸形。第23页/共60页单体：monosomy

先天性卵巢发育不全Turnersyndrome

染色体核型：45，X第24页/共60页染色体结构畸变第25页/共60页

染色体结构畸变第26页/共60页

染色体结构畸变第27页/共60页基因病

基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。发病率：18-25%，现有1万余种。分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、

多基因病。第28页/共60页单基因病

单基因病：一对主基因突变导致的疾病发病率：3-5%，基因定位明确的疾病有11234种（OMIM,2007.1)临床特征：与突变基因所控制的性状有关第29页/共60页

单基因病

遗传方式——孟德尔遗传定律

Mendelianpatternsofinheritance常染色体遗传——常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传（AR）性染色体遗传——性染色体显性遗传（XD）性染色体隐性遗传（XR）第30页/共60页单基因病－常染色体显性遗传

Autosomaldominantinheritance

（遗传性球形红细胞增多症）亲代Aaaa

配子Aaaa

子代（1/2正常人）aaAaAaaa(1/2患者）概率第31页/共60页

家系特点患者为杂合子型，亲代中有一人患病；父母一方有病，子女有50%风险率；父母双方有病，子女有75%风险率；男女发病机会均等；父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般无病。第32页/共60页单基因病—常染色体隐性遗传

Autosomalrecessiveinheritance

（地中海贫血/肝豆状核变性）亲代AaAa

配子AaAa

子代aaAAAaAa（杂合子）（杂合子）（1/2杂合子）（1/4患者）（1/4正常人）概率第33页/共60页

家系特点父母均为健康携带者，患者为纯合子；同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者；近亲婚配发病率增高。第34页/共60页单基因病——X连锁隐性遗传

X－linkedrecessiveinheritance

（血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良）亲代XX0XY

（女性杂合子）（正常男性）配子XX0XY

子代XX0XYXXX0Y正常女性正常男性女性杂合子男性患者概率第35页/共60页

家系特征男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者。

第36页/共60页单基因病——X连锁显性遗传

X－linkeddominantinheritance

（家族性抗D性佝偻病）亲代XX0XY

（女性患者）（正常男性）配子XX0XY

子代XX0XYXX家系特点男性患者：后代女孩患病，男孩正常女性患者：后代50％患病，女孩轻X0Y正常女性正常男性女性患者男性患者概率第37页/共60页

多基因病

由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用对遗传形状的影响小（微效），协同作用能产生明显的表型效应。发病率：15-20%，现有120余种。常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化性溃疡（4%）高血压（6%）、冠心病（2.5%)等。第38页/共60页

线粒体病存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA（mtDNA）；按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量代谢的线粒体酶。基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病，例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等。第39页/共60页

基因组应记(亲源印迹）

基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变。两条染色体按非孟德尔遗传模式一条来自母源，另一条来自父源，而皆来自父源或母源则有不同的表现形式，相应临床表现完全不同。Prader-Willi综合征Angelman综合症15q11-13缺失父源性缺失母源性缺失第40页/共60页

基因组应记Prader-Willi

综合征临床特征：智力低下，肌张力低身材矮小、肥胖、性发育不良及特征性外貌等。Angelman综合征-快乐木偶综合征

(happypuppetsyndrome)

临床特征：智力低下，癫痫发作脑小畸形，共济失调，阵发性无原因大笑，语言表达障碍等。第41页/共60页遗传性代谢病

Inbornerrorofmetabolism是一类重要的遗传性疾病，约80％属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。单基因突变，引起蛋白质分子在结构上发生缺陷，从而使蛋白质的功能发生改变，导致代谢通路阻断，出现相应的病理改变和临床症状。第42页/共60页遗传性代谢病

Inbornerrorofmetabolism单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性疾病已超过5000种，常见的有400－500种。临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑病及推行性变等，复杂多样、轻重不等、体内任何器官和系统均可受累，无特异性。早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后的前提。第43页/共60页

遗传性代谢病的种类

遗传代谢病糖代谢缺陷糖原累积症、半乳糖血症氨基酸代谢缺陷苯丙酮尿症、枫糖尿病脂类代谢缺陷戈雪氏病、尼曼匹克氏病有机酸代谢障碍甲基丙二酸血症、丙酸血症金属代谢缺陷肝豆状核变性……

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遗传代谢病

酶的代谢缺陷使酶的功能异常，导致蛋白酶催化的代谢途径受阻是代谢病病理改变的核心正常代谢终末产物缺乏阻断前及中间代谢底物堆积旁路形成，异常代谢产物增加代谢紊乱的特征第45页/共60页

苯丙酮尿症单基因病，常染色体隐性遗传；发病率：1/6000-25000，我国1/11000;编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变；苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除；终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上腺素及黑色素缺乏。第46页/共60页

苯丙酮尿症代谢异常

苯丙氨酸－4－羟化酶缺乏

↑↑苯丙氨酸——\\——酪氨酸↓↓↓↓

旁路代谢产物↑↑黑色素↓→毛发变浅

苯丙酮酸↑

苯乙酸↑→→尿液改变→鼠尿臭味↓脑细胞损害↓

神经系统症状第47页/共60页

临床表现发病年龄：从新生儿－青春期；可呈急性发病，快速进展；也可缓进型发病；临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症、高乳酸血症等；多脏器受累，以神经、消化系统多见；部分有特殊面容；可有毛发、皮肤色素及尿味改变第48页/共60页糖原↑↑糖原合成糖原分离1-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖糖异生甘油氨基酸乳糖糖酵解5-磷酸核糖葡萄糖↓低血糖症G-6-P酶6-磷酸果糖NADPH丙酮酸乙酰辅酶A脂肪、胆固醇嘌呤

尿酸乳酸磷酸戊糖途径糖原合成与分解代谢途径异常糖原贮积--肝脏肿大乳酸↑血脂↑尿酸↑糖原累积症第49页/共60页

新生儿期代谢病的临床表现喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增；肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷；呼吸困难、酸中毒、过度换气；黄疸、肝脏肿大；皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味尿味；脱水、严重的低血糖、电解质异常。第50页/共60页

想到代谢性疾病机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。疑似中毒病例但无接触史。反复发作的急性脑病。反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。新生儿期的严重疾病。长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。发育倒退。贮积综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。有流产、不明原因死亡病史。第51页/共60页

遗传病的诊断产前诊断（家族史、生过畸形儿、经常不明原因流产等）羊水检查B超/胎儿镜检查15-18周新生儿筛查临床诊断（临床症状、体征、病史）家系分析实验室检查染色体核型分析生化检查、酶学检查第52页/共60页遗