钙通道阻滞剂ccb的过去现在与未来葛均波

钙通道阻滞剂ccb的过去现在与未来葛均波第1页/共52页Yalta,Febr.1945第2页/共52页DiastolicandSystolicArterialPressureofFranklinD.Rooseveltfrom1935untilHisDeathonApril12,1945F.Messerli:NewEnglandJournalofMedicine332:1038-1039,April13,1995第3页/共52页HeadlinesoftheSt.LouisPost-Dispatch,April13,1945F.Messerli:NewEnglandJournalofMedicine332:1038-1039,April13,1995第4页/共52页Strokemortalityratebyage

BloodpressureandstrokemortalityProspectiveStudiesCollaboration.Lancet2002;360:1903-1913.Systolicbloodpressure0256Strokemortality(floatingabsoluteriskand95%CI)32128UsualSBP(mmHg)6416120140180160842160-6950-5970-7980-89Agedatrisk

(years)Diastolicbloodpressure025632128UsualDBP(mmHg)6416708011090842160-6950-5970-7980-89Agedatrisk

(years)100Strokemortalityrateineachdecadeofagevs.usualbloodpressureatthestartofthedecade.Ameta-analysisinvolving1millionparticipantsin61cohortstudiestodeterminetherelevanceofbloodpressuretoriskofdiseaseinpatientsofdifferentages.第5页/共52页是当前联合用药的重要成分;噻嗪类利尿剂ACEI-阻滞剂ARB钙拮抗剂-

阻滞剂ESH/ESC2007第6页/共52页7钙通道阻滞剂（CCB）的

过去、现在与未来JunboGe,MD,FACC,FESC,FSCAIProfessorofMedicine/CardiologyDirector,Dept.ofCardiology,ZhongshanHospitalCo-Chairman,ShanghaiInstituteofCardiovascularDiseasesDirector,StemCell&TissueEngineeringCenter,FudanUniv.第7页/共52页主要内容

钙通道阻滞剂简述钙通道阻滞剂的发展史钙通道阻滞剂的现在★循证多而有力★临床地位突出★合理选用与联用钙通道阻滞剂的发展趋势第8页/共52页CCB的命名1969年钙拮抗剂CalciumAntagonists1982年钙内流阻断剂CalciumEntryBlockers1982年慢通道阻断剂SlowChannelBlockers1983年钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers1985年钙拮抗剂

WHO专家委员会统一命名1999年钙通道阻滞剂CCB

我国科技技术名词审定委员会Martindale(马丁代尔大药典)32版钙通道阻滞剂第9页/共52页Ca2+Ca2+Na++Ca2+Na+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌浆网Ca2+（慢通道电流）交换基因原癌基因表达（如c-fos，c-myc）肌肉收缩Ca2+在心肌细胞功能调节中的作用第10页/共52页CCB的分类类别(组织选择性)第一代第二代第三代第四代新剂型(Ⅱa)新分子(Ⅱb)二氢吡啶类DHP(动脉>心肌)硝苯地平尼卡地平硝苯地平ER/GITS非洛地平ER尼卡地平SR伊拉地平GITS贝尼地平巴尼地平伊拉地平尼伐地平尼莫地平尼群地平非洛地平尼鲁地平马尼地平拉西地平氨氯地平乐卡地平依福地平左旋氨氯地平贝尼地平西尼地平克维地平苯噻氮唑类PAA(动脉=心肌)地尔硫卓地尔硫卓SR苯烷胺类BTZ(动脉≤心肌)维拉帕米维拉帕米SR戈洛帕米塞帕米苯咪唑类(动脉>心肌)美贝洛尔第11页/共52页二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程第一代：代表药物：硝苯地平非洛地平尼群地平特点：半衰期短，一天需要多次服药；起效快，易引发发射性心动过速和头痛等不良反应；血药浓度波动大，无法平稳降压；心肌梗塞发生率增高，猝死增多；临床已较少使用。第12页/共52页二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程第二代：代表药物：硝苯地平缓/控释制剂非洛地平缓/控释制剂

特点：通过制剂改良技术维持血药浓度；

T/P>50%的达标率为72%；不可掰开服用，无法精细调整剂量；剂量过大引发的头痛、心悸等不良事件增多；无法涵盖漏服。第13页/共52页二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程第三代：代表药物：氨氯地平乐卡地平拉西地平

特点：半衰期长，属于分子长效降压药物，24小时降压；降压作用起效和缓；不良反应较少，但水肿发生率高；可精细调整剂量；偶尔漏服，仍能良好控制血压；多为进口药物，价格昂贵。第14页/共52页二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程第四代：代表药物：左旋氨氯地平

特点：分子长效降压药物，半衰期更长(49.6h)，24小时降压；降压作用起效和缓，6个T1/2药效达稳态；降压作用平稳，血压波动小，SI=0.88；不良反应更少，较第三代不良反应发生率降低60%；可精细调整剂量，偶尔漏服，仍能良好控制血压；价格相对合理，贴合中国经济现状。第15页/共52页钙拮抗剂——

地尔硫卓的药理和药效地尔硫卓阻滞细胞膜钙离子通道变构部位受体作用于心肌细胞——负性肌力作用于HPS慢反应细胞——负性频率负性传导作用于血管平滑肌细胞——扩张血管第16页/共52页17地尔硫卓对血液动力学影响Ref:EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)第17页/共52页18地尔硫卓对冠脉血流的影响Ref:Jpn.HeartJ,18,92(1976)第18页/共52页CCB曾经面临的问题：

CCB是否会并发出血？

CCB是否致癌？

CCB是否增加死亡率？第19页/共52页CCB是否会并发出血？第20页/共52页CCB是否致癌？第21页/共52页Healthoutcomesassociatedwithcalciumantagonistscomparedwithotherfirst-lineantihypertensivetherapies:ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials.Thenineeligibletrialsincluded27,743participants.CalciumantagonistsandotherdrugsachievedsimilarcontrolofbothSBPandDBP.Comparedwithpatientsassigneddiuretics,β-blockers,ACEI,orclonidine(n=15,044),thoseassignedcalciumantagonists(n=12,699)hadasignificantlyhigherriskofacutemyocardialinfarction(oddsratio1.26,p=0.0003),congestiveheartfailure(1.25,p=0.005),andmajorcardiovascularevents(1.10,p=0.018).Thetreatmentdifferenceswerewithintheplayofchancefortheoutcomesofstroke(0.90,p=0.10)andall-causemortality(1.03,p=0.54).CCB是否增加死亡率？M.Pahor,etal.,Lancet2000,356:1949-1954第22页/共52页钙通道阻滞剂的现在循证最多水平最高应用最多第23页/共52页CCB对心脑血管事件的影响：试验治疗药物:对照病人总数对象PREVENT氨氯地平vs安慰剂825冠心病SYST-EUR尼群地平vs安慰剂4,695收缩期高血压SYST-CHINA尼群地平vs安慰剂2,394收缩期高血压STONE硝苯地平vs安慰剂1,575老年高血压CNIT硝苯地平vs安慰剂683高血压ACTION硝苯地平vs安慰剂7,666冠心病CAMELOT氨氯地平vs安慰剂1,997冠心病FEVER非洛地平vs安慰剂9,711高血压伴高危因素INSIGHT硝苯地平vs利尿剂6,321高血压伴其他心血管疾病NICS-EH尼卡地平vs利尿剂429高血压NORDIL地尔硫卓vsBB10,881高血压VHAS维拉帕米vs利尿剂1,414高血压CONVINCE维拉帕米vs利尿剂/BB16,476高血压伴高危因素ALLHAT氨氯地平vs氯噻酮24,302高血压伴高危因素STOP-2非洛地平vsBB/利尿剂4,409高血压ASCOT氨氯地平vsBB19,257高血压伴高危因素合计113,035中华高血压杂志,2006,14:815-820第24页/共52页结果：与安慰剂相比的试验汇总分析表明,CCB对心血管病或高血压患者长期降治疗的有益作用是肯定的;与利尿剂/β阻滞剂比较,轻度降低脑卒中、冠心病(分别为14%与9%)及总死亡率12%);但增加CHF的危险5%。CCB对心脑血管事件的影响：中华高血压杂志,2006,14:815-820第25页/共52页苯磺酸左旋氨氯地平的降压作用

优于包括进口氨氯地平在内的其他降压药：

中国循证医学杂志.2008,8(7):543-550第26页/共52页苯磺酸左旋氨氯地平的安全性

优于包括进口氨氯地平在内的其他降压药：

中国循证医学杂志.2008,8(7):543-550第27页/共52页长效CCB的优势

降压作用强,个体差异小,且与剂量呈正相关;

与其他降压药联合应用有显著增效作用;

禁忌证少,对血脂血糖等代谢无明显影响;

对老年患者降压疗效好;

长期服用无耐受性,依从性较好;

高钠摄入不影响其疗效;NSAIDs不干扰其疗效;

对嗜酒患者也有显著作用;

适用于合并糖尿病冠心病或外周血管病患者;

长期服用还具有抗动脉粥样硬化作用。第28页/共52页CCB的临床优势日益突显：降压作用突出，适应证广:

循证表明CCB是临床常用的降压药中作用最强的一类,故已成为临床应用最广泛、单药使用最多的一线降压药;优先适应证ESH/ESC指南2003年2007年老年单纯收缩期高血压心绞痛颈动脉粥样硬化妊娠妇女左室肥厚黑人高血压冠状动脉粥样硬化第29页/共52页CCB的临床地位《中国高血压防治指南(2005版)》(1)高血压治疗的收益主要取决于血压水平的降低，

因此,评价同类药物的重要指标就是降压强度;

(2)为了降压达标，大部分患者需要联合用药;

(3)高血压患者应终生服药，强效、长效、低毒的药

物最为适宜;

(4)二氢吡啶类CCB的适应证增加了冠心病和心绞痛;

(5)CCB是老年单纯收缩期高血压的首选药物。第30页/共52页CCB的临床地位《ESH/ESC2007》和《中国高血压防治指南(2005版)》

长效钙通道阻滞剂最符合要求的一类降压药物!第31页/共52页钙通道阻滞剂

合理选用和联合应用第32页/共52页终生服药，一旦诊断为原发性高血压，通常要终生降压治疗；低剂量起始治疗，有效但不达标且无不良反应的，可逐渐增加剂量；疗效不明显，或有不良反应，应改服其他药物；联合用药，70%的高血压患者需联合用药方能有效控制血压；降压作用应持续24小时，稳定降压，减少血压波动性；药物服用最好1天1次，提高患者依从性。降压治疗的基本原则：第33页/共52页新的挑战：血压控制目标：现实和指南的差距？如何使更多的高血压患者血压达标？血压达标的同时，加强危险因素控制能否进一步获益？最好的措施—

联合治疗：第34页/共52页DBP:diastolicbloodpressure;MAP:meanarterialpressure;SBP:systolicbloodpressure4.HanssonLetal.Lancet.1998;351:1755-1762.5.KusekJWetal.ControlClinTrials.1996,16:40-46S.6.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860.控制血压达标需联合治疗：1.UKPDS38.BMJ.1998;317:703-713.2.EstacioROetal.AmJCardiol.1998;82:9R-14R.3.LazarusJMetal.Hypertension.1997;29:641-650.第35页/共52页联合治疗血压下降显著JClinHypertens.2005,7:641-646治疗人群24小时动态血压监测收缩压/舒张压距基线的变化联合治疗与氨氯地平或苯那普利单体治疗相比：P<0.0001第36页/共52页联合治疗有效率和控制率显著JClinHypertens.2005,7:641-646治疗人群的治疗有效率和控制率对比图联合治疗与氨氯地平或苯那普利单体治疗相比：P<0.0001第37页/共52页Lotrel®(amlodipine/benazepril)Lexxel®(felodipine/enalapril)Tarka®(verapamil/trandolapril)联合用药新复方：全部是CCB+ACEI

？究竟有何益处？第38页/共52页氨氯地平——作用机制单一只选择性扩张动脉，而静脉仍保持收缩导致毛细血管压力负荷过大，引起体液进入周围组织，从而出现外周性水肿CCB和ACEI协同：加用利尿剂只减少体液量，但是并不能改善总外周阻力。第39页/共52页苯那普利和氨氯地平合用—双重作用机制同时扩张动脉和静脉；降低过高的毛细血管压力负荷；CCB和ACEI协同：由CCB（氨氯地平）引起的外周性水肿得到缓解。第40页/共52页CCB和ACEI协同：55%lessincidenceLOTREL5/20mgNorvasc5mgn=318p=0.173新发周围水肿：氨氯地平/苯那普利联合组远低于单用氨氯地平组。第41页/共52页高血压病治疗循证医学的里程碑ACCOMPLISHtrial

AvoidingCardiovascularEventsThroughCombinationTherapyinPatientsLivingWithSystolicHypertensiontrialJamerson,M.DUniversityofMichiganMedicalSchoolandamemberoftheU-MCardiovascularCenterKennethA.2008ACC(2008.3.29~2008.4.1),Chicago:第一个以死亡为终点的，两种不同联合治疗方案比较的临床研究入选人数为11,462例两组药物：

(1)氨氯地平5-10mg+贝那普利20-40mg

(2)氢氯噻嗪12.5-25mg+贝那普利20-40mg第42页/共52页结果:(1)组较(2)组

主要终点事件减少20%(P=0.002);

心血管病死亡、脑卒中或MI发生率降低20%(p=0.007);

心血管病死亡率，总死亡率无显著差异。长效CCB与ACEI联用可显著

降低一级终点的发病率和死亡率意义:

①对指南强调以利尿剂为初始方案提出了挑战;

②再次否定了CCB不能用于高危的高血压患者的观点;

③提示某些药物或组合具有降压以外的作用。ACCOMPLISHtrialAvoidingCardiovascularEventsThroughCombinationTherapyinPatientsLivingWithSystolicHypertensiontrial第43页/共52页CCB的发展趋势：新品种的开发适应证的拓宽第44页/共52页西尼地平(Cilinidipine)—新型双通道CCBBritishJournalofPharmacology2006;147,55–63CilnidipineisadualblockerofL-typevoltage-gatedCa2+channelsinvascularsmoothmuscleandN-typeCa2+channelsinsympatheticnerveterminalsthatsupplybloodvessels.However,theclinicalbenefitsofcilnidipineandunderlyingmechanismsareincompletelyunder-stood.Thisstudywasdesignedtocomparethetimecourseofrelaxantresponsestocilnidipineandnifediping,andtoexaminetheroleofendothe-lialNOandCa2+inthevasorelaxation.第45页/共52页Arzneimittel-Forschung2007,57:526-531Benidipinehydrochloride(CAS91599-74-5)isknowntoinhibittheT-typeaswellasL-andN-typecalciumchannels.Conclusion:Theseresultsdemostratethatbenidipinehasamorepetentantihypertensiveeffectthancilnidi-pineandalsoarenorptectiveeffect,indicatingthehighusefulnessofbenidipineinhyperten-sivepatientswithdiabetes.T-typecalciumchannelblockadewassuggestedtobepossiblyinvolvedintheenoprotectiveeffectofbenidipine.贝尼地平(Benidipine)—新型三通道CCB第46页/共52页BaileyJ.Anesthesiology,2002,96:1086-1094ClevidipineisarationallydesignedⅣDHPcalciumchannelblockerwithanultrashorthalf-life(~1min).Clevidipineisasafealternativetotherapywithcommonlyusedantihypertensiveagents.Clevidipinedemostratedsuperiorbloodpressurecontrolasassessedbyintegralanalysisofexcursionsoutsidespecifiedrangesovertime.克维地平(Clevidipine)—新型超短时CCB第47页/共52页

手性药物的优势：

(1)剂量减半,代谢负担减少;

(2)药物相互作用减少;

(3)安全性更高,不良反应更少;

(4)增加剂量可拓宽用途。左旋