制药溶出方法有效性评价-修改

制药溶出方法有效性评价

吴联相溶出分析导言溶出装置类型转蓝法与浆法的合格评价(装置-1与装置-2)溶出方法的建立溶出方法的验证分析自动化常见问题和解决方案导言溶出方法背景的理解溶出的目的影响溶出的规范溶出方法的验证常见问题和解决方案背景1897年Noyes和Whitney发表了世界上第一篇关于溶出的文章“固体物质在溶液中的溶解速度（TheRateofSolutionofSolidSubstancesinTheirOwnSolution）”,阐述了颗粒表面形成的饱和溶液层决定固体颗粒的溶出速度。背景1930年，开始体内外相关性（IVIVC）的研究。1934年，瑞士药典首次介绍了片剂的崩解时限。1945年，BP首先收载了崩解时限的测定方法。1950年，USPⅩⅣ收载了崩解时限。1970年PERNARWOSKI提出的摇蓝法在美国药典中采纳摇蓝法对某些剂型不适用POOLE提出浆法作为一种可供选择的方法从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方法背景美国药典（USPⅩⅧ）（1970）收载了12个品种（收载泼尼松片、泼尼松龙片、呋喃妥因片）的溶出度检查—篮法。美国国家处方集（NFⅩⅢ）也收载了溶出度检查（篮法）—对吲哚美辛胶囊、醋酸已脲片、美沙酮片、甲泼尼龙片、磺胺异恶唑片等5个品种进行溶出度检查。背景1978年，USP收载了第二法浆法。1980年，USP收载了第三法并修订了溶出度的判定标准。1985年，USP收载了药物释放度测定法。背景1975年BP1973版增补本（1975）在附录ⅩⅨ中新增了“溶出速率的测定”“solutionrate”，地高辛片首次收载。1977年增补附录中将“溶出速率的测定”修订为片剂和胶囊的溶出度测定。1980年，BP收载了14个片剂和4个胶囊品种的溶出度试验。背景1981年，日本药局方第10版首次收载溶出度试验。1985年，印度药典收载了溶出度试验（篮法，平底溶出杯或半球形）。1991年，欧洲药典附录首次收载溶出度试验。背景1985年，中国药典收载了溶出度试验。第一法：篮法第二法：流池法第三法：浆法背景定义溶出的目的检察药物物化性质的改变检察药物在制剂和生产过程中的变化检察药物的体内外相关性（IVIVC）了解不同剂型的药物释放速度

溶出度定义2010年版中国药典：溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出

的速率和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。溶出方法导言溶出装置类型转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)溶出方法的建立溶出方法的验证-分析-自动化常见问题和解决方案溶出方法中、美、英、日四国药典收录情况

溶出装置1装置-1:也称为蓝子，该装置包含一个带盖的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一个马达、一个金属驱动轴和一个筒壮的蓝子溶出装置1(图示)溶出装置1(图示)转篮法优点：应用广泛装置简单、成熟缺点制剂在篮中的位置对测定有影响篮下流体力学死区逸出气体对测定有影响粘性物质易堵塞网孔自动化比较困难

溶出装置2溶出装置-2：也称作浆叶，与转蓝装置相同，但是包含一个由一个刀片组成的浆叶，轴则用于搅拌单元溶出装置-2(图示)溶出装置-2(图示)2.桨法优点广泛应用，适用性强易于自动化缺点流体动力学复杂，制剂在杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出桨底易形成“锥形堆积”漂浮制剂不适用对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离

溶出装币置-3溶出装置谢：小杯法——缩小版简桨法适用范围小剂量的姓片剂、胶喉囊、丸剂仅供UV—VIS测定HPLC测定应采结用篮法点或桨法溶出装摄置-4溶出装薄置-4：也称驰作穿流敲池，该客装置包唯含一个崭容器和添一个传罗输溶出片介质的菊泵、一郑个穿流极池和一愚个可以辰保持溶封出介质巩在37±颗0.5平°C.的恒温水浴。溶出装置-44.流池法将样品置摩圆柱形小问室，溶出胞介质在泵镜的推动下所通过样品巷池使该药谦物溶出适用范围所有的严固体制昨剂或埋钞植制冈剂，特别是缓芦释制剂介质流速4～32m塞l/m僵in溶出装置-4仪器：搂进口没有国才产使用品种芽极少溶出装置-55桨碟法基本装置嘉与桨法一孤致，增加纠一个照释药装置由。适用于透馒皮制剂溶出装苹置-6溶出装老置-6：也称做劳圆缸，在夏装置-1的基础炎上，把沉蓝子和裹轴用一致个不锈殖钢圆筒斤状搅拌压单元来惊取代，季并在测靠试过程刷中保持37浙±0情.5°怨C恒温。.溶出装置-6地(图示)溶出装置-7溶出装置-7：也称彻作往复全式承受访装置，恢包含一轨套体积输校正过恰的用玻越璃或其说它惰性置材料制桨作的溶绣液容器避、一个使茶圆缸在典玻璃容拿器内做采垂直往辽复运动王并指示炉系统相枝对于不苏同排的叙容器的盘水平位遭置的马融达和驱狮动装置条、以及充一套样茶品支撑堂装置。溶出装置-7仓(图示)溶出装免置-8溶出装他置：也势称作往拳复式圆务缸，包仙含一套吩圆筒形础状、扁锡平底部径的玻璃嗽容器，暂一套玻兽璃往复艳式圆缸题、不锈们钢配件童（316类型或相挑当型号）萝、一些用循不吸附和冲反应惰性侨材料制作逃并适合安奥装在往复俩式圆缸两陶端的视窗浓、一个使者圆缸在玻撞璃容器内最做往复运壁动的马达躲和驱动装血置、以及首水平附加木在不同排作的容器上碧的网复式堤圆缸。溶出装置-8他(图示)溶出装斯置的发欠展溶出装置坡的发展溶出装置裳的发展溶出度斯仪的校吸准校准时机新溶出矮度仪投悼入使用允前搬动或泼重大维妨修后已到校步准周期明（每年1～2次）2.校准标准无国标药典标之准国际协调董标准3.校准方法物理参锋数测量测量器具溶出度堂仪的校锁准溶出度索仪的校额准溶出分由析导言溶出装置福类型转蓝法畏与浆叶按法的合纤格评价(装置-1与装置-2)溶出方法遣的建立溶出方跃法的验价证分析自动化常见问题皆和解决方挺案装置的甲合格评盏价1/2合格评絮价的背放景知识安装的禽合格性要评价操作的弊合格性弃评价性能的合府格性评价合格评滚价的背拢景确保溶出堪装置在使套用中保持体高度的一斑致性能和凉准确性能美国FDA捡-cG绍MP规定要孝求按照值已经建偷立的书今面程序颤对实验麦室仪器侍进行定璃期校正合格性评铲价系列内泼容安装的存合格性推评价操作的享合格性表评价性能的合鄙格性评价安装的合傍格性评价校正被校正替装置中皮的特殊翁部位SOPs支持系统计算机控恢制系统周边条件设备资室讯操作的合视格性评价系统的适休用性被校正献装置中绢的特殊萝部件自动-手动程序性能的阶合格性当评价转速晃动轴中调干节温度浆叶高父度振动拆解片剂非拆解片金剂尽管没贱有对“娘定期”或”合适的区寸间”有精确定搁义，但是弱在药厂中束普遍每6个月对归仪器进放行一次弹校正。转速实际转笛速应该趴不超过芬设定转恭速的±4%。这可以皇用一个机发械或光学予测速表来浓检验。晃动说明书要识求每一个教轴的中线啊不能超出敢溶出烧杯期中的圆筒师中线1毫米。霞晃动产测生的位边移如果恳不超过2毫米就铺满足溶代出装置毛的说明碍要求。轴中轴中-转动的禁轴中线寺不应该腊超离溶疯出装置尖轴中线鬼的±2毫米这可以用揉一般的测催中仪检验富。温度每一个扬容器都蚀需要保世持37°C纲±0踢.5°C的恒温香。这可以用脱校正过的NIS细T温度计舒来检测姿。浆叶/篮体高度浆叶或篮泊体高度应昼该以可同黑时容纳所绵有转轴的柔高度为准旱。注意要保研持测表在嗓一个垂直益位置上。振动采用稳定梁的实验台泊或桌子来堡减少振动古。减少震剃动使用风雕扇、泵逼等振动寨部件的兄机械设近备不应捏该放置怪在附近乔。校正用药寄片分解片己剂强的松哈片剂10毫克新版USP批号非分解姻片剂水杨酸片索剂300毫克新版USP批号校正过程蛇的误差来颜源介质的裁不平衡勒（例如抄除气泡料问题）使用即筒时平衡汗后的介膨质机械和揉振动问乎题搬离振动皱原如风善箩、泵等轴偏斜自动化经常进行注相应的手出动对比检面验校正过程按的误差来进源片剂把校正迎同用药村片储藏罗在原装尘容器并互放置在取干燥的帮环境参比标稍准使用最近牲批号的USP参比标准范并适当干酱燥过滤不要使辨用离心立即过滤锯块状物浆叶和篮检查转轴谜和蒸发盖美国药盒典装置-1美国药蚀典装置-2溶出方筋法的建度立涉及一扮个”2步骤”过程样品制备样品分贵析样品既或望可直接分监析,或在分挪析前进盖行进一魄步的处猎理新化学实扶体药物(NC虾Es)通常制剂冰成片剂或象胶囊线性拓延旋将用于评扯价更特殊评的药物传宪输系统标准胶囊慰和片剂使调用常见的粪美国药典丽装置-1(浆叶装彻置)或装置-2(转篮装置)样品制备贩总论-1把500-怪1000毫升的溶翼出介质引肿入容器之中保持温度37±0.秃5ºC检测整挥个装置复（转篮怪或者浆借叶）与御转轴的想协调把装置调驱节到特定我转速按照法阵定程序访，检测针整个装泰置与转和轴的接塞合覆盖容迈器避免旱溶出介缴质蒸发样品制庄备总论-2使用转证篮法时冈，样品赞需置放剥于干燥棵的篮中恋，并使哨篮与偶心合盘协飘调，然肝后调低颗到特定泛位置并衰立即开陡始转动使用浆叶锤法时，样当品可以浸惭入容器底袄部，并按充照特定转羡速立即开障动如果需负要使用益浸泡器枣，样品到先放入有浸泡器兴中，并泻使得浸适泡器可昼以浸入较容器底企部小心收药集样品科，过滤顷然后分恐析滤出塑液计算在特百定时间内脂溶解的样争品数量并畜按照百分根比进行标石定浆叶法与关转篮法的餐药典要求-1浆叶法给与转篮这法的药登典要求-2浆叶法与急转篮法的辣药典要求-3浆叶法与柱转篮法的狂药典要求-4浆叶法滋与转篮错法的药猾典要求-5浆叶法冈与转篮膜法的药峡典要求-6浆叶法狂与转篮建法的药论典要求-7浆叶法纳与转篮压法的药累典要求-8注意事项:美国药巨典允许1、2、4升的额勾定容积损，欧洲氧药典和夹日本药菠典不允孝许美国药典黑要求使用炸拆解和非功拆解药片裳来校正装怪置，欧洲研和日本药喉典则不必各药典仿允许的严添加剂泼不一样各药典要冷求的浸泡谜器不一样按照法定愤程序测试钱整个装置拉相对于转芒轴的协调数据解络释：美国药典S1,状S2,摘S3相对于欧洲/日本药吧典浆叶法蚕与转篮息法的药弊典要求-9注意事项:某些特征达用于溶出公装置的普难通性能的泰系统检查丝式。根据制剂析参数选择次装置/介质-1制剂的佳自然属正性决定舟溶出装锁置的类尸型药品的表缎态：片剂蜜还是胶囊?需要浸泡甲器吧？在溶出介获质中DS有多稳肥定？是IR剂型还是ER剂型？是透皮吸赤收贴片吗拥？根据制剂咳参数选择惨装置/介质-2美国药此典1、2通常适所用于IR剂型美国药典3通常适精用于ER剂型、宝缓释规格稠（多重pH和时间点俗）低剂量DP可以通疏过低体既积（例哀如100-糟200毫升容器熊）测试方批法进行穿置流分析一个装置刺一旦选定酒后且证明呆是合适的帜，在验证送过程中不宪需要做进旷一步的评圆价根据制暴剂参数下选择装诊置/介质-3常用介质滚：水、0.1N周HCl载,各种pH缓冲液水-常用，谈但是应滩该尽量均避免使惨用原因：pH值易受硬制剂组绿分影响拜，致使弹数据改辆变0.1并NH木Cl执–常用原因：可穗以模仿胃素部的酸性罩环境根据制没剂参数收选择装积置/介质-4其它介质:p宇H4.走5或6.8的缓冲炕液水–常用，暮但是应烘该尽量暂避免使治用模仿病人凭（空腹或斤满腹）期关望的胃部睁状况改进缓释矛数据和/或减少歧起义表面活性嫩剂(例如聚山萍梨醇酯80)加入后券以改进雀溶出特汁性影响选工择介质享的因素DS的溶解惑度制剂剂型个的自然属窝性药物分子院的化学结梦构DS物理化巷学结构溶出介朽质的除臣气泡-1除气泡之其所以重要座是因为气狸泡可以影扩响DS的释放速略度溶出方顶法原则个上应该预与除气事泡无关减少除气答泡的影响:需要通义过实验腿来说明什除气泡抢程度的狭不同将熊不会严状重地改卷变结果表面活赤性剂不缎应该除掌气泡3个技术:真空过滤镜、氦气驱协气泡、加置热和超声溶出介质油的除气泡-2真空：常在加热/非加热过访滤后，采睛用水管吸滑气法建立拼低真空水压改告变和抽伪真空时刑间的不铜同会影励响除气心泡效果氦气驱新气泡:如同在HPL瞎C仪器中驱隙赶和置换允空气驱气泡时巡寿间比较重忠要加热：榴很少采文用。加热介专质超过37°肿C并施以同固时搅拌驱霜赶溶解的瘦空气温度和盗时间区巷间很重轻要超声波溶出介质欠的除气泡-3氧气水平荷可以用来芦指示除气嫂泡的有效排程度除气泡应别该在介质控使用前进射行。如果黄无法在使牙用前进行逼，需要建淋立一套氧途气水平、绑除气泡和必时间的试丝式验数据。转动速度篮子的拼转速可遣达每分究钟100照0转，浆叶盖常用每分枯钟5-75转。在验证棚期间，悼转速改土变±10%以便测叫试可以绳方法的杆稳定性样品收集-1需要考蹦虑的因芽素从溶出睁容器中萍取等量牺的样品过滤等聚量的样嘴品自动取样女相对于手接动取样需要建男立取样蹈的等当层性质在自动猴取样中迎从试管绕中转移戴取样时催要把偏躲差控制陆在可以押接受的钓水平。样品收集-2根据程度遵不同，实组施一个减地少样品转翠移的过程谁方法。试管吸附今会造成取撞样误差，成因此可以刮仅限于手赏工取样。取样管可絮以改变容仅器中的流谈体力学在比较飘自动和红手动取鹅样时需攻要考虑原则上，湾取样管只香在取样时蛾没入容器换中过滤不溶解辅杯料需要在女分析前过燃滤掉应该进奏行并纪台录适当妻的回收沿以检查蔑偏差原嚷因取样后魄应立即袖进行过伍滤采用非乎美国药月典做法百的效应在方法建壶立或验证雹过程中需开要涉及一洁些非法定扎做法（例择如采用非甘额定的容劈燕器和浸泡剑器）为什么偷一定要员采用非烫法定装闻置需要伸加以说乔明和论嗽证清洗的利验证通过使用”空白”操作来滴确定容购器的清敢洗程序馆是恰当吃的独特的清国洗程序需董要在方法政建立和验躬证时鉴定笨并包括在听最后的测渣试程序中取样程式框化-1实验设计扭可以用于侮最后的验粒证步骤将可以捉研究所竖有或部蚂分前面腾讨论的顿参数通过表格4.4来说明总结实弊验设计各数据取样程晒式化-2溶出方臂法的验剖证提纲目的和傲策略重要的严绣正参数溶出重要罪事项样品分雾析重要碗事项例子溶出测对试的目辛的检察制剂桨和过程的贱变化(质量控用制)比较具鞠有不同六制剂和将过程的尾药品(产品开发)溶出的妨速度(体外)应该可以骂反映高药田物在人体(体内)释放/吸收的辞速度溶出方葛法验证能的策略-1验证是敬对一种味设定的凉测试方附法的性诉能进行耽评估一套完扮整的数弄据结果醒可以支狐持该测润试方法纤在其应蔽用领域浑的适用扔性需要一个顾明确设定馆的计划来宴确保获得捡有效的、缸完整的和嗓没有偏差铁的一套验绝证数据计划需简要包括半策略、秀实验和虚标准溶出方授法验证俊的策略-2策略确定哪些均性能特征拼药品需要捏评估实验如何评壤估每一运个性能饭特征标准期望的创最低性帆能标准畏是什么悉？溶出方俭法验证饿的策略-3验证方高案高度推荐哭首先定义传实验和接庆受的标准方案的浆实验包括样率品制备廉和样品仙分析的姥评估验证要汇求特征要求善特征敏要求准确度+检测极袍限-精确度定量极征限-重复性+中间态+1线性+专属性+范围++表示该特泉征通常需凭要评估表示该伐特征通恢常不需角要评估-1进行了重赞复性检查攀，中间态光精确度就谨不需要做缺了验证的社重要参炒数溶出不同的瓦除气泡镇方法pH对介质保的效应不同的每寇分钟转数自动相对钱于手动取窄样（过滤阵方式）采用非推美国药插典做法扒的效应(例如使礼用非额挤定容器脚、蒸发香气帽、涝不同的网浸泡器必等)清洗验证的拒重要参辫数高效液相桂色谱HPLC射/紫外光串谱UV分析线性准确度精确度范围稳定性专属性验证参数亦分析线性使用新皮鲜的标若准溶液炎来覆盖毙要测的纸浓度范瞎围单时间痰点数据才收集25%到125涛%响应对娃浓度作爹图视图检查泉、相关系挑数检查、陆剩余误差借平方和检屠查、Y轴截距撤检查验证参数情分析线性修改释核放产物骗的溶出斩情况:在规定均范围的+/-20%(例如，扶对于20%到90%的释放荣情况，骑线性范亏围应该串在0%到110%之间)验证参末数分析准确度使用已粮知浓度扩的标准败溶液进煌行溶出对测试(例如安凤慰剂）确定因取泪样和分析图溶液造成凑的任何偏脉差对于溶出继情况，需咳要在不同丈浓度下来倡确定准确雁度理论%验证参数续分析精确度重复性伙：六次重复惑使用相同默的仪器（n=6盏)中间精度裤：使用不股同的一起角做不同的继分析（2x岛n=霜6）不能区别锤方法差异供与药片到意药片的差岩异精确度早最坏的覆情况（咸包含有完药片到晋药片、岔取样和抓分析的矛差异）验证参引数分析精确度修改释墓放融溶寨出情况下：确定咏多时间崖点的数链据收集标量化数时据消除一个药挎片到另姑一个药宵片的偏台差一个批号缝到另一个鼠批号的偏银差只能在击研究阶叠段使用验证参勿数分析标量化(以一个药斑片到另一环个药片的忠偏差为例椒）时间%溶出百分缠比验证参数继分析标量化(一个批号女到另一个扩批号的偏著差)验证参较数分析适用范围:从数据结抖果的线性疏、准确度负、精确度阿几个方面尊决定方法尖的适用范巡寿围单点溶冤出适用属范围跨鞋度从25%到125%修改释染放制剂储的溶出约情况下弯允许在谷规定范因围的+/-珠20泡%验证参数唐分析稳定性高效液汤相色谱斧（HPLC）分直析柱子、苦流动相盆、波长类似于HPLC强度/相关物连质纯度溶液稳定柔性在不同日签子分析溶俘液在相同日姿子分析陈年溶液和新阁鲜溶液验证参数狸分析Robu侨stne盗ssUV唇ana俊lys乳iswave忽leng逆tha令ccur把acy,质wav赏elen却gth杠repe药atab尸ilit故ydil诞uti惭ng泥sol刑ven互t(铅pH,湾co荷nce强ntr剖ati冒on)sol理uti优on伏sta忽bil是itybubb膀lef吐orma症tion困in洁zipp房诚er验证参数桂分析专属性HPLC分析:排除辅料鲁和系统干码扰所能达衬到的对药慌物的分辨吧率UV分析：请安慰剂对UV的吸收与方法笔稳定性喇无关进行方法僚验证前的皆注意事项溶出:使用哪均种取样债方法(自动还是持手动?)需要采贩用非美成国药典替方法吗?标明重要顿参数(如蒸发顷损失、遇除气泡棉方法）标明方法阳验证使用佩合适的样损品批号（题例如该批源号样品含弃量具有一居致性）进行方捞法验证傻前的注咏意事项分析:方法的氏浓度范流围（例去如溶出炊范围）HPLC的峰高瘦和峰面排积标明重碍要验证卵参数HPL谊C:柱子和竹流动相您的有机肺试剂百夹分比UV:波长准确柏度/重现性标明合抱适的系炎统适用珠性参数单时间雀点或多怜时间点所的数据本精度溶出方法皆验证负偏差的牌可能原因不同浓外度具有锤不同偏税差:浓度范围龄的非线性方法稳定岗性不够-方法变俩化在浓度范例围出现持绘续的负偏栽差过滤器消或试管附的吸附须影响HPL喘C柱子和琴进样器宜的的滞品留强度变赛化(例如，业稳定强剩度下降)验证小结-1验证小悉结-2验证小结-3导言溶出装促置装置-1与装置-2的合格逐检查溶出方法馋的建立溶出方咸法的验算证常见问题盈和解决方保案溶出课歼程常见问题度和解决方胸案Nega倚tive疤Bia音s负偏差灵可能原霜因