阿尔茨海默病汤颖

阿尔茨海默病汤颖第1页/共67页痴呆的定义痴呆是一种获得性持久的智能障碍综合征，影响个人生活和参与社会。病程至少持续6个月以上.痴呆具有以下精神活动中至少三项受损：语言、记忆、视觉空间技能、情感、人格和认知（概括、计算、判断等）。第2页/共67页痴呆的评估病情起始的详细情况

记忆（遗忘），是否有抑郁和焦虑？日常生活表现，如着装、购物、修饰和家务劳动能力。行为异常和精神紊乱（如幻觉和妄想等）。既往病史和用药史第3页/共67页常用的精神状态量表简易精神状态量表（MMSE）

MMSE是由Folstein等人设计的检测痴呆最著名的问卷。该量表可以使每一研究小组或医生在10分钟内完成测试。判定标准：文盲≤17分，小学≤20分，中学≤22分，大学≤23分第4页/共67页表简易精神状态量表（MMSE）定向力时间定向：今天是星期几？几号？几月？哪一年？什么季节？地点定向：我们现在什么地方（医院名称？在什么街道？这是几层（门牌号）？哪个城市？哪个国家？识记我给您说三样东西，您听好。“钥匙、杯子、尺子”，请您重复一下，好，请您记住，待会儿我要问您，请您再说出来注意与计算计算100-7是多少？再向下连着减7，从您得出的这个数字连着向下减（共减五次）。请从10倒数至1记忆请回忆一下我刚才让您记住的3件东西？语言阅读理解：请念一下这句话，并按照它的意思去做（出示写有闭上您的眼睛的纸片）。命名：（出示手表）这是什么？（出示钢笔）这是什么？书写：请写出您的名字视空间构图能力：（出示图案）请您照这个画一个。执行能力执行连续命令：我给您拿一张纸，请照我说的去做，用右手将这张纸拿起来，对折，然后放在腿上。第5页/共67页MCIAD第6页/共67页画钟试验

该试验要求病人在一个圆圈内画出一个钟，AD患者不能正确完成。通过对痴呆患者用本试验进行检测，其灵敏度和特异性高达90%。第7页/共67页痴呆的诊断标准

世界卫生组织的《国际疾病分类》第十版修订版（ICD-10）诊断标准1．痴呆的证据及严重程度（1）学习和记忆障碍:1)轻度：仍能独立生活，主要影响近记忆，而远记忆可以受或不受影响。2)中度：已影响到病人的独立生活，可伴有括约肌功能障碍。3)重度：完全需他人照顾，有明显的括约肌功能障碍。（2）智能减退，思维和判断受到影响:1)轻度：能独立生活。完成复杂任务有明显困难。2)中度：需他人照顾。对任何事物完全缺乏兴趣。

3)重度：完全依赖他人照顾。2．不伴意识障碍或谵妄。3．可伴有情感、社会行为和主动性障碍。4．病程至少持续6个月以上。出现皮层损害体征时如失语、失认、失用等支持诊断。影像学如CT、MRI、单光子发射断层扫描（SPECT）和正电子发射断层扫描（PET）等出现改变时也支持诊断。第8页/共67页痴呆的主要原因逐渐发病缓慢进展额颞叶痴呆阿尔茨海默病局灶性体征血管性痴呆锥体外系症状路易体痴呆帕金森病/痴呆非典型的罕见痴呆(例如,CJD)实验室异常甲状腺机能减退B12缺乏第9页/共67页中国各种痴呆类型的患病率(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)阿尔茨海默病(AD)57%血管性痴呆(VaD)31%其他12%第10页/共67页中国Alzheimer病的患病率AD占所有痴呆的50%~75%，其中85%~90%为散发性病例。65岁以上居民痴呆的患病率为10.1%，其中AD为6.6%，VD为201%。估计我国有5百万痴呆患者，其中3百万AD。第11页/共67页Alzheimer病的历史由来第12页/共67页Alzheimer’s病的危险因素年龄遗传（Scientistshaveidentifiedthreegenesthatcauserare,inheritedformsofthediseasethattendtooccurbeforeage65.）ApoE4基因，早老素基因突变，APP基因女性、低文化程度、铝中毒、头部外伤、大量饮酒、心脑卒中、高同型半胱氨酸血症等。第13页/共67页Alzheimer’s病的临床表现起病方式隐袭起病缓慢持续进展病程中无缓解倾向病程数年，可达十年，甚至更多第14页/共67页Alzheimer’s病的临床表现记忆障碍（Memoryloss

）记忆过程：铭记、保持、忆起近记忆障碍、远记忆障碍第15页/共67页Alzheimer’s病的临床表现日常生活能力下降（Difficultyperformingfamiliartasks

）Peoplewithdementiaoftenfindithardtocompleteeverydaytasksthataresofamiliarweusuallydonotthinkabouthowtodothem.ApersonwithAlzheimer’smaynotknowthestepsforpreparingameal,usingahouseholdapplianceorparticipatinginalifelonghobby.第16页/共67页Alzheimer’s病的临床表现语言障碍（

Problemswithlanguage）早期理解力和书写受损突出，其次为命名困难多为流利性失语，非流利性失语少见经皮感觉性失语、Wernicke失语、命名性失语。后期全失语。第17页/共67页Alzheimer’s病的临床表现时间、空间、人物定向力障碍（Disorientationtotimeandplace）思维和判断能力障碍（Problemswithabstractthinking

）计算能力障碍、对钱的认识障碍第18页/共67页Alzheimer’s病的临床表现放错物品（Misplacingthings

）失动力（Lossofinitiative

）性格改变、行为异常失认和失用精神异常、幻觉第19页/共67页Alzheimer’s病的临床分期

早期

MemoryLossSymptoms:ConfusionAboutPlaceLossofInitiativeMood/PersonalityChangesPoorJudgmentTakesLongertoPerformRoutinechoresTroubleHandlingMoney,PayingBills第20页/共67页Alzheimer’s病的临床分期中期

Impairmentsin:languagemotorabilityobjectrecognitionincreasingmemorylossandconfusionSymptoms:Problemsrecognizingfamilymembers,closefriends.Repetitivestatementsand/ormovements.Restless,especiallyinlateafternoonandatnight.Occasionalmuscletwitchesorjerking.Perceptualmotorproblems.Problemsorganizingthoughts,thinkinglogically.Can’tfindrightwords,makesupstories.Problemsreadingandwriting.Maybesuspicious,irritable,fidgety,tearyorsilly.第21页/共67页Alzheimer’s病的临床分期晚期

Symptoms:Losesweightevenwithgooddiet.Littlecapacityforself-care.Can’tcommunicatewithwords.Mayputeverythinginmouthortoucheverything.Can’tcontrolbladderorbowel.Mayhavedifficultwithswallowing,skinbreakdown,infections.第22页/共67页Alzheimer’s病的临床分期终末期（TerminalStage）Symptoms:Lossofabilitytoambulate.Lossofabilitytosit.Lossofabilitytosmile.Lossofabilitytoholduphead.Lossofabilitytoswallow.第23页/共67页Alzheimer’s病的辅助检查实验室—检查项目病因诊断血常规恶性贫血血沉免疫异常性疾病电解质、血糖、肝肾功能、钙代谢性疾病、肝病、肾病尿液检查肾脏病梅毒学检查梅毒维生素B1、B12，叶酸、烟酸维生素缺乏病、恶性贫血甲状腺及肾上腺功能检查（T3、T4、TSH、皮质醇等）

甲减或甲亢，柯兴氏综合征等

脑脊液

梅毒、隐球菌、其它脑的感染

毒物或重金属检查

中毒、环境或职业毒物等

第24页/共67页Alzheimer’s病的辅助检查CT、MRI—脑萎缩表现海马萎缩出现最早、最敏感颞叶首先出现，其次是顶叶（后部）、额叶萎缩，晚期弥漫性萎缩。PET颞顶叶皮层葡萄糖代谢率低，也可以累及前额部，可非对称性SPECT一侧或双侧顶叶及/或颞叶后半部血流明显降低，顶叶脑血流下降更为显著。第25页/共67页Alzheimer’s病的临床表现第26页/共67页第27页/共67页第28页/共67页Alzheimer’s病的辅助检查神经心理学检查临床记忆量表老年认知功能量表简易LOTCA认知评价成人韦氏智力量表人格测评艾森克个性问卷神经心理成套测验严重损害量表（SIB）严重认知损害量表（SCIP）WHO制定听觉词语学习测验、言语流畅性测试、逻辑记忆测验、复杂图形测验、结构实力测验第29页/共67页Alzheimer’s病的辅助检查ClinicianInterviewbasedImpressionofchange,CIBIClinicianInterviewbasedImpressionofchange-Plus,CIBI-PlusClinicalGlobalImpressionsScale,CGIADAssessmentScalecognitivescale,ADAScCognitionsubscaleoftheAlzheimer’sDiseaseAssementScale,ADAS-CogDigit-SymbolSubstitutiontest,DSSInstrumentalActivitiesofDailyLiving,IADLNuremburyAgeInventory’sselfandobserver-ratingscales,NAANosger(Nurses’sObservationScaleforGeriatricPatients,InstrumentalActivitiesofDailyLiving)ProgressiveDeterioationScale,PDSMattis痴呆评定量表（DRS）第30页/共67页Alzheimer’s病的病理学老年斑（AmyloidPreProtein，β-APP-ch21，Aβ）神经原纤维缠结（Tauhyperphosphorylation）海马锥体细胞颗粒空泡变性突触丢失、神经元丢失、胶质增生炎症反应神经毡细丝血管淀粉样蛋白沉着第31页/共67页大体病理脑重量常少于1000克,有脑萎缩。第32页/共67页阿尔茨海默病:神经炎斑和纤维缠结(CummingsJL,ColeG.JAMA2002;287:2335-2338)第33页/共67页神经原纤维缠结第34页/共67页海马锥体细胞颗粒空泡变性第35页/共67页血管淀粉样蛋白沉着

第36页/共67页Alzheimer’s病的诊断主要采用以下两个量表：美国神经病学、语言障碍和卒中—老年性痴呆和相关疾病学会（TheNationalInstituteofNeurological,CommunicativeDisordersandStroke-Alzheimer’sDiseaseandRelatedDisordersAssociation,NINCDS-ADRDA）诊断标准美国精神医学会《精神障碍诊断和统计手册》第四版修订版（DSM-Ⅳ-R）规定的Alzheimer型痴呆的诊断标准这一标准被称之为老年性痴呆病人诊断的“金”标准。其诊断准确率达80%-100%，敏感性达81%-88%，特异性达90%。第37页/共67页NINCDS-ADRDAⅠ.可能性大的AD（probableAlzheimer’sdisease）

1.临床检查符合痴呆。2.至少存在两种或者两种以上的认知功能缺陷。3.记忆力和其他认知功能进行性减退。4.无意识障碍。5.在40－90岁之间起病，65岁以后最为多见。6.无引起记忆和其他认知功能障碍的躯体疾病和脑部疾病存在。第38页/共67页NINCDS-ADRDAⅡ.下面几点支持可能性大的AD的诊断特定的认知功能，例如语言（失语）、运用能力（失用）和感知力（失认）进行性减退。日常生活能力受损，行为模式改变。具有AD家族史，尤其已经过神经病理学证实的AD家族史，并有下列实验室检查结果：腰穿结果正常脑电图正常或者非特异性改变，例如慢波活动增多。

CT检查发现有脑萎缩，连续观察脑萎缩进行性恶化。第39页/共67页NINCDS-ADRDAIV.不支持可能性大的AD诊断：突然或者卒中样起病。发病早期即有神经系统限局性症状出现，例如：偏瘫、偏身感觉缺失、视野缺损和共济失调。发病当时和病程极早期即有抽搐发作和步态异常。第40页/共67页NINCDS-ADRDA可疑的AD诊断标准（possibleAlzheimer’sdisease）

1.已经诊断为痴呆综合症2.存在足以导致痴呆的继发躯体疾病的脑病，但在此次疾病中不考虑其是引起痴呆的原因。第41页/共67页NINCDS-ADRDA

确定的AD临床诊断标准（probableAlzheimer’sdisease）

符合“可能的AD诊断标准”，并经病理证实者。第42页/共67页鉴别诊断脑血管性痴呆额颞叶痴呆路易体痴呆帕金森病第43页/共67页脑血管性痴呆脑血管疾病局灶性体征,和异常影像学表现痴呆和脑血管疾病相关中风后三个月内发生突然起病,阶梯状恶化Hachinski评分在7分以上。阿尔茨海默病合并脑血管疾病常见第44页/共67页Hachiski缺血指数量表项目评分急性起病2逐步进展1病程有波动2夜间意识模糊明显1人格相对完整1情绪低落1躯体不适1情感控制力减弱1高血压病史1卒中发作史2动脉硬化1神经系统局灶体征2神经系统局灶症状2总分18分≤4分非VD≥7分VD第45页/共67页Hachiski评分表项目评分急性起病2卒中发作史1神经系统局灶体征2神经系统局灶症状2CT由孤立的低密度病灶2CT有多发性低密度病灶3总分12分≤2分非VD≥5分VD第46页/共67页脑血管性痴呆CaliforniaAlzheimer'sDiseaseDiagnosticandTreatmentCenters(CAD-DTC)theNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokeandtheAssociationInternationalepourlaRechercheetl'EnseignementenNeurosciences(NINDS-AIREN)InternationalWorkshoprelyonneuroimaging--ideallyeverypatientsuspectedofdementiashouldhavebrainimaging第47页/共67页额颞叶痴呆45到65岁之间发病人格改变及社会行为异常突出执行功能障碍抑郁,焦虑，淡漠早期语言受累，而遗忘出现较晚早期书写和计算能力保存CT和MRI示额叶和/或颞叶萎缩，与AD的弥漫性萎缩不同，SPECT额叶和/或颞叶灌流量下降大脑皮层Pick小体及胶质增生。第48页/共67页匹克小体(tau蛋白)FDGPET活性减退额颞叶萎缩额颞叶痴呆第49页/共67页路易体痴呆痴呆符合下列3项中的2项:波动的认知帕金森病视幻觉皮质中的路易小体(新皮质/边缘系统)第50页/共67页路易体痴呆边缘系统皮质的路易小体

(-共核蛋白)第51页/共67页帕金森病40%发生痴呆运动迟缓、僵直、静息时震颤对多巴胺能治疗有反应帕金森病痴呆和路易体痴呆有很多共同点帕金森病痴呆和路易体痴呆的认知和行为改变均对胆碱酯酶抑制剂有反应，胆碱酯酶抑制剂极少使帕金森病恶化第52页/共67页脑干路易小体淀粉样斑块路易体痴呆初始痴呆路径初始帕金森病路径病理学皮质路易小体脑干路易小体多巴胺能缺陷胆碱能缺陷临床特征帕金森病认知波动视幻觉病理学皮质路易小体多巴胺能缺陷胆碱能缺陷临床特征痴呆幻觉波动(CummingsJL.NeuropsychiatryofAD.Martin-Dunitz,London,2002)第53页/共67页其它疾病进行性核上性麻痹与帕金森氏病相似，约2/3病人伴有智能下降，双眼上、下视受限。皮质基底节变性慢性洒精中毒正常颅压脑积水Huntington舞蹈病Creutzfeldt-Jakob病颅脑外伤肿瘤、神经梅毒、HIV、甲状腺功能减退、缺氧性脑病、抑郁性痴呆第54页/共67页AD的诊断思路第一步主诉为记忆或其它认知功能障碍等。第二步询问病史（尤其是照顾人提供的情况），体格检查，神经心理评定。第三步如果不符合痴呆标准，则可能为非痴呆性记忆障碍，包括年龄相关性认知变化、谵妄、遗忘症、抑郁等。第四步如果符合痴呆标准，则应追问病因是否明显。明显者多为：头外伤、缺氧损伤、亨廷顿病、帕金森病等。

第五步如果痴呆病因不明显，则应看实验室检查是否异常。异常者多为甲状腺功能减退、B12缺乏、HIV感染、脑炎等。

第六步如果实验室检查无异常，则应看影像学检查是否异常。异常者多为肿瘤、脓肿、脑积水、硬膜下血肿、多发性硬化、中风或血管性痴呆。

第七步如果没有影像学检查异常，则应看是否有运动异常。异常者多为PD

合征、进行性核上性麻痹、Lewy体痴呆、Creutzfeldt-Jakob病等。第八步如果没有运动异常，有可能为AD或额叶性痴呆第55页/共67页AD的治疗AD的治疗治疗AD的药物有13类，临床应用以胆碱脂酶抑制剂为主，仅能延缓疾病进展、毒副作用大，尚无有效治疗方法1999年Science和Nature等著名杂志相继报道了Aβ免疫治疗方法，出现了AD治疗的曙光。临床一期试验因患者出现严重的免疫性脑炎而终止，Aβ疫苗治疗AD在2002年即已退出临床第56页/共67页AD的治疗增加胆碱能系统功能的药物AchE抑制剂Tacrine(他克林)短半衰期、高剂量、肝毒性多奈哌齐（安理申）

1996.11.25日FDA批准，半衰期长，未发现肝毒性加兰他敏2001.2.28日FDA批准，水仙花球茎提取物利斯的明、敌百虫（metrifonate,商品名Bilarcil）石杉碱甲片、卡巴拉汀（rivastigmine，商品名艾斯能）第57页/共67页MMSE(N=46)治疗前和治疗后4周多奈派齐的临床疗效第58页/共67页第59页/