第六章 消化系统药物

第六章消化系统药物第1页，共45页，2023年，2月20日，星期三在上个世纪90年代，象奥美拉唑（Prilosec）这样的质子泵抑制剂（PPIs）开始超过较老的组胺拮抗剂，如葛兰素-史克公司的雷尼替丁（Zantac,ranitidine），作为用于溃疡，胃灼热，胃食管反射疾病的更好的治疗剂。

第2页，共45页，2023年，2月20日，星期三第3页，共45页，2023年，2月20日，星期三要求：1、了解常用抗溃疡药的分类及作用机制。2、从先导化合物经结构修饰开发新药的一般方法。3、掌握常用的药物及合成方法。第4页，共45页，2023年，2月20日，星期三第5页，共45页，2023年，2月20日，星期三胃壁细胞分泌胃酸的过程（1）组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激相应的三者受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加（2）经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递（3）质子泵(H+/K+-ATP酶)把氢离子压入胃腔后进行离子交换形成胃酸第6页，共45页，2023年，2月20日，星期三B.J.MarshallJ.R.Warren

第7页，共45页，2023年，2月20日，星期三H1受体：支气管、胃肠道抗过敏药H2受体：胃粘膜、十二指肠壁细胞膜抗溃疡药H3受体：CNS组胺酸脱羧酶Histamine释放组胺H2受体与不同受体结合储存激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶组胺酸第8页，共45页，2023年，2月20日，星期三一、西咪替丁的设计1970年，美史克公司，合理药物设计的典范组胺——有激动活性，无拮抗活性α－咪基组胺——先导化合物，活性很弱的部分激动剂SKF91851——作为拮抗剂活性很低，但已不是激动剂硫代布立马胺——再延长侧链，拮抗作用为α－咪基组胺的100倍。（口服难吸收）第9页，共45页，2023年，2月20日，星期三甲咪米特——环上引入甲基，侧链引入S，拮抗活性进一步提高。（肾脏毒性，硫脲引起）西咪替丁——引入CN取代基，碱性下降，拮抗活性提高。不良反应：抗雌激素作用，精神紊乱，中断用药，复发率高。第10页，共45页，2023年，2月20日，星期三第11页，共45页，2023年，2月20日，星期三二、结构类型1、咪唑类第一代H2受体拮抗剂西咪替丁用于治疗活动性十二指肠溃疡和上消化道出血，预防溃疡复发；副反应是导致雌激素类的副作用第12页，共45页，2023年，2月20日，星期三性质（1）白色或类白色结晶性粉末，具有弱碱性，可与盐酸成盐反应，具有多晶现象（2）化学稳定性好，对湿、热、紫外线稳定，但分子中的氰基在酸性条件下水解生成胍（3）鉴别A.氰基水解成胍后，与铜离子结合成蓝色沉淀B.灼热后，放出硫化氢，能使PbAC试纸显黑色第13页，共45页，2023年，2月20日，星期三临床用途用于治疗活动性十二指肠溃疡和上消化道出血，预防溃疡复发；副反应是导致雌激素类的副作用本品对细胞色素氧化酶P450有抑制作用，所以与本品同时使用的其他药物会出现代谢缓慢，作用时间延长，毒性上升的现象第14页，共45页，2023年，2月20日，星期三2、呋喃类第二代H2受体拮抗剂雷尼替丁（英格莱素公司）抑制活性为西咪替丁的10倍，副作用小，复发率低，81年用于临床，86年世界第一，十年不变，带来巨额利润，2002年专利到期。第15页，共45页，2023年，2月20日，星期三活性为第一代的5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，具有长效和速效的特点；副作用比西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，与其他药物的相互作用小第16页，共45页，2023年，2月20日，星期三3、噻唑环类第三代H2受体拮抗剂选择性更高法莫替丁日本开发，活性为西咪替丁的50倍，低毒、高效、长效分子中有噻唑环和磺酰胺结构，作用强度为cimitidine的30-100倍，也无雌激素作用，剂量小，药理作用类似于雷尼替丁第17页，共45页，2023年，2月20日，星期三4、哌啶甲苯类罗沙替丁，86年上市，长效含有哌啶甲苯结构，是分子中不含S原子的H2受体拮抗剂第18页，共45页，2023年，2月20日，星期三H2受体拮抗剂的构效关系结构由三部分构成，即碱性芳杂环，平面结构的极性基团（脒脲基团）和易曲绕中间连接链1、碱性芳杂环：与组胺受体相结合2、脒脲基团：在生理pH下可以部分电离，能和受体形成氢键3、易曲绕中间连接链：链的长度以4个原子最佳，且以含硫原子链为佳第19页，共45页，2023年，2月20日，星期三三、质子泵抑制剂（一）定义H+/K+-ATP酶，存在于胃壁细胞表面。质子泵抑制剂是通过抑制质子泵，抑制胃酸分泌的药物。第20页，共45页，2023年，2月20日，星期三（二）抑制作用强，选择性高1、该酶是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌，作用面广2、该酶是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分的作用很强3、质子泵抑制剂仅存在于胃壁细胞表面，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，其作用持久第21页，共45页，2023年，2月20日，星期三苯并咪唑类瑞典奥美拉唑（前药，洛塞克）第22页，共45页，2023年，2月20日，星期三1、结构（1）由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成（2）Ｓ有手性，具有光学活性，Ｓ体为吡帕拉唑，

药用其外消旋体第23页，共45页，2023年，2月20日，星期三2、性质具有弱碱性和弱酸性，在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定3、抑制作用强口服后在十二指肠吸收，可选择性聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，其作用持久，即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用4、作用机制在胃壁细胞的酸性条件下，依次转化为螺环中间体，次磺酸和次磺酰胺，以活性代谢物次磺酰胺的形式与H+/K+-ATP酶共价结合，产生酶抑制作用，这种共价结合，导致不可逆抑制，是次磺酰胺的前药第24页，共45页，2023年，2月20日，星期三5、体内代谢主要途径为氧化代谢，吡啶环的甲基羟基化，苯并咪唑环的6位羟基化6、临床用途治疗十二指肠溃疡的治愈率较高，对消化性溃疡，食管炎疗效显著7、结构改造苯并咪唑环、吡啶环、连接这两个环系的亚磺酰基第25页，共45页，2023年，2月20日，星期三第26页，共45页，2023年，2月20日，星期三日本兰索拉唑不可逆质子泵抑制剂的副作用——长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦的反馈机制，导致高胃泌素血症，甚至导致胃癌的可能，所以在临床上不能长期连续使用。四、前列腺素类似药米索前列醇第27页，共45页，2023年，2月20日，星期三第二节止吐药1、止吐药的作用机制呕吐神经反射环受多种神经递质影响，止吐药物能阻断该反射环2、分类抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药第28页，共45页，2023年，2月20日，星期三一、5-HT3拮抗剂昂丹司琼(Ondansetron)1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮咔唑环的3位具有手性，R体的活性较大，但药用其外消旋体第29页，共45页，2023年，2月20日，星期三（一）先导物的结构类型1、含吲哚环的结构5-羟色胺格拉司琼、托烷司琼、昂丹司琼2、苯甲酰胺类化合物甲氧氯普胺氯波必利、达佐必利、西沙必利INN后缀为司琼INN后缀为必利第30页，共45页，2023年，2月20日，星期三（二）临床用途本品为强效、高选择性的5-HT3拮抗剂。对5-HT3、5-HT3、肾上腺素α1、α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用。本品可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗，还可用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐（三）5-HT3拮抗剂的基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基和碱性中心第31页，共45页，2023年，2月20日，星期三二、其他止吐药（一）盐酸地芬尼多(Difenidol)——抗乙酰胆碱受体止吐药α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐本品对各种中枢性，末梢性眩晕有治疗作用，有止吐及抑制眼球震颤作用。副作用小，无抗组胺的作用第32页，共45页，2023年，2月20日，星期三（二）马来酸硫乙拉嗪(Thiethylperazine)——抗H1组胺受体止吐药本品与硫酸甲醛反应呈淡红色-淡绿色，经炽灼后遇PbAC试纸生成黑色的PbS沉淀本品能抑制催吐化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用，用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐第33页，共45页，2023年，2月20日，星期三第三节促动力药一、甲氧氯普胺(Metoclopramide)N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺1、性质（1）与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失——苯甲酰胺的衍生物第34页，共45页，2023年，2月20日，星期三（2）含有叔胺和芳伯胺结构，具有碱性（3）含有芳伯氨基，可发生重氮化反应2、作用机制为多巴胺D2和5-HT3受体拮抗剂3、临床用途具有促动力作用和止吐作用，是第一个用于临床的促动力药。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）第35页，共45页，2023年，2月20日，星期三二、西沙必利(Cisapride)——苯甲酰胺的衍生物分子中有两个手性碳，四个异构体，但药用其顺式的两个外消旋体第36页，共45页，2023年，2月20日，星期三1、作用机制选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高。2、体内代谢有首过效应，主要代谢途径为氮上的去烃基化反应和芳环上的羟基化反应，本品经细胞色素P450进行氧化代谢。3、用途广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病第37页，共45页，2023年，2月20日，星期三4、不良反应与其他CYP314抑制剂合用，会出现药物的相互作用，发生QT期延长等严重的心脏不良反应。5、类似药物依托必利(Itopride)莫沙必利(Mosapride)第38页，共45页，2023年，2月20日，星期三三、多潘立酮(Domperidone)苯并咪唑——多巴胺D2受体拮抗剂本品极性较大，不能透过血脑屏障，较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用。本品主要用于止吐和促进胃动力作用第39页，共45页，2023年，2月20日，星期三第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药（一）联苯双酯(Bifendate)在传统中药五味子的有效成分研究中，用全合成五味子中保肝的五味子丙素的中间体进行临床研究得到的药物——全合成产品第40页，共45页，2023年，2月20日，星期三1、性质（1）含有酯的结构，可与异羟肟酸铁显暗紫色（2）含有联苯的结构，可用紫外吸收特征峰作定性和定量分析2、临床用途能使血清谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的功能和肝保护作用，不足之处是远期疗效不巩固，临床适用于迁延性肝炎和长期谷丙转氨酶异常患者为了增加其生物利用度，可做成固体分散的滴剂，使其用量减少为原来的1/3第41页，共45页，2023年，2月20日，星期三3、结构类似物双环醇(Bicyclol)本品极性较联苯双酯大，药代动力学性质与后者差异较大，除具有保肝作用外，还可用于治疗慢性肝炎所致的转氨酶升高第42页，共45页，2023年，2月20日，星期三（二）水飞蓟宾(Silibinin)——黄酮类化合物本品为类白色结晶性粉末，有吸湿性，不溶于水。为改善溶解性，做成水飞蓟素葡甲胺盐本品具有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用，是一些保肝药物的主要成分第43页，共45页，2023年，2月20日，星期三二、胆病辅助治