肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导的血小板减少症第1页，共46页，2023年，2月20日，星期四XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C，蛋白S系统XaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统第2页，共46页，2023年，2月20日，星期四Epidemiologythechanceofsignificantexposuretoheparinexceeds50%inhospitalizedpatientsacutecoronarysyndrome(UA/MI)pulmonaryembolismdeepvenousthrombosisandprophylaxisatrialfibrillation/strokeheparinizedpulmonarywedgecathetersPCIIABPSemiThrombHemost1999;25Suppl1:57-60第3页，共46页，2023年，2月20日，星期四U.S.EstimatedCausesofAccidentalDeaths〈100040,00090,000Deathsperyear第4页，共46页，2023年，2月20日，星期四MedicationErrors–HospitalAudit%REFERENCE第5页，共46页，2023年，2月20日，星期四血小板减少症（HIT/HITS）

美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成型术而接受肝素治疗36万人发生HIT12万人出现血栓并发症（静脉、动脉）3.6万人死亡

第6页，共46页，2023年，2月20日，星期四Heparin-inducedThrombocytopeniaHeparin-inducedthrombocytopenia(HIT),anantibody-mediatedsyndrome,isassociatedwithsignificantmorbidityandmortalityconsideredararityinthepastunrecognizedbymanycliniciansdiagnosescanbedifficulttoconfirmuntilrecentlytherewasnotherapeuticoptionsotherthandiscontinuationofheparin第7页，共46页，2023年，2月20日，星期四EpidemiologythrombocytopeniaisoneofthemostcommonlaboratoryabnormalitiesfoundamonghospitalizedpatientsserologicallyprovenHIToccursin1.5%to3%ofpatientswithheparinexposureNEnglJMed1995;332:1330-5第8页，共46页，2023年，2月20日，星期四CascadeofeventsleadingtoformationofHITantibodiesandprothromboticcomponents第9页，共46页，2023年，2月20日，星期四BleedingandClottingthemostfearedconsequenceinthesepatientswithalowplateletcountisnotbleedingbutclottingpresentwithmucocutaneousbleeding,rangingfrompetechiaeandecchymosestolife-threateninggastrointestinalandintracranialhemorrhage

第10页，共46页，2023年，2月20日，星期四Thrombosisthrombosisismostlyvenousnotarterialmayresultinbilateraldeepvenousthrombosisofthelegspulmonaryembolismvenousgangreneoffingers,toes,penis,ornipplesmyocardialinfarction,strokemesentericarterialthrombosislimbischemiaandamputationCirculation1999;100:587-93

AmJMed1996;101:502-7

ThrombHaemost1993;70:554-61第11页，共46页，2023年，2月20日，星期四OtherClinicalFeaturesSkinlesionsatheparininjectionsiteSkinnecrosisAcuteplateletactivationAcuteinflammatoryreactions(fever,chills,etc.)第12页，共46页，2023年，2月20日，星期四SkinNecrosisUsedwithpermissionfromWarkentinTE.BrJHaematol.1996;92:494–497.第13页，共46页，2023年，2月20日，星期四VenousLimbGangrene

UsedwithpermissionfromWarkentinTE,ElavathilLJ,HaywardCPM,JohnstonMA,RussettJI,KeltonJG.AnnInternMed.1997;127:804–812.第14页，共46页，2023年，2月20日，星期四MorbidityandMortalityHIT-associatedmortalityishigh(about18%)5%ofaffectedpatientsrequirelimbamputationOvertbleedingorbruisingisrareevenwithseverethrombocytopeniaAppropriatemanagementcanlimitmorbidityandmortality第15页，共46页，2023年，2月20日，星期四HITSyndromeTypeInonimmunologicmechanisms(milddirectplateletactivationbyheparin)associatedwithanearly(within4days)andusuallymilddecreaseinplateletcount(rarely<100x109/L)typicallyrecoverswithin3daysdespitecontinueduseofheparinnotassociatedwithanymajorclinicalsequelaeoccursprimarilywithhighdoseivheparin第16页，共46页，2023年，2月20日，星期四HITSyndromeTypeIIinducedbyimmunologicmechanismssubstantialfallinplateletcount(>50%)countinthe50,000-80,000/mmrangetypicalonsetof4-14daysoccurswithanydosebyanyroutepotentialfordevelopmentoflife-threateningthromboemboliccomplicationsrarelycausesbleeding第17页，共46页，2023年，2月20日，星期四RisksforHITTypeIintravenoushigh-doseheparinTypeIIvarieswithdoseofheparinunfractionatedheparin>LMWHbovine>porcinesurgical>medicalpatients第18页，共46页，2023年，2月20日，星期四DiagnosisofHITabsenceofanotherclearcauseforthrombocytopeniathetimingofthrombocytopeniathedegreeofthrombocytopeniaadverseclinicalevents(mostoftenthrombocytpenia)positivelaboratorytestsforHITantibodies第19页，共46页，2023年，2月20日，星期四Pathogenesisof

Drug-inducedthrombocytopeniaCertaindrugs(quinine,quinidine,sulfaantibiotics)linknon-covalentlytoplateletmembraneglycoproteinsveryrarely,IgGantibodiesareproducedthatrecognizethesedrug-glycoproteincomplexesmacrophagesremovethecomplexescausingseverethrombocytopenia第20页，共46页，2023年，2月20日，星期四ComparisonofHITandother

Drug-InducedThrombocytopenia

HIT

Quinine/SulfaFrequency ~1/100 ~1/10,000Onset 5-8days 7daysPlateletcount 20-150x109/L <20x109/LSequelae Thrombosis BleedingLaboratory Immunoassay Platelet- (heparin/PF4) associatedIgG

第21页，共46页，2023年，2月20日，星期四UnusualClinicalEventsSuspiciousforHITmildtomoderatethrombocytopenia,ofteninconjunctionwiththrombosisadrenalhemorrhagicinfarction(causedbyadrenalveinthrombosis)warfarin-inducedvenouslimbgangrenefever,chills,beginning5to30minutesafteranIVheparinbolusheparin-inducedskinlesionsassociatedwithHITantibodies,evenintheabsenceofthrombocytopania

第22页，共46页，2023年，2月20日，星期四OtherClinicalFeatures

SuspiciousforHITarapiddropinplateletsmayalsobeindicativeofHIT,particularlyifthepatientsreceivedheparinwithintheprevious3monthsafallinplateletcountof>50%thatbeginsafter5daysofheparintherapy,butwiththeplateletcount>150x109/L,shouldalsoraisethesuspicionofHIT

第23页，共46页，2023年，2月20日，星期四CommonLaboratoryTestsforHITTest Advantages DisadvantagesPAA Rapidandsimple Lowsensitivity-notsuitablefor testingmultiplesamplesSRA Sensitivity>90% Washedplatelet(technically demanding),needsradiolabeled material14CHIPA Rapid,sensitivity>90%WashedplateletsELISA Highsensitivity, Highcost,lowerspecificityfor clinicallysignificantHIT ThrombHaemost1998;79:1-7plateletaggregationassay(PAA)serotoninreleaseassay(SRA)heparininducedplateletactivation(HIPA)第24页，共46页，2023年，2月20日，星期四FunctionalAssayPlateletaggregationassay(PAA)performedbymanylaboratoriesincubateplatelet-richplasmafromnormaldonorswithpatientplasmaandheparinlimitedbypoorsensitivityandspecificitybecauseheparincanactivateplateletsundertheseconditions,evenintheabsenceofHITantibodies第25页，共46页，2023年，2月20日，星期四AntigenAssayAntibodiesagainstheparin/PF4complexes(themajorantigenofHIT)aremeasuredbycolorimetricabsorbanceTwoELISAhavebeendevelopedStagoGTIlimitedbyhighcost第26页，共46页，2023年，2月20日，星期四ManagementofHITriskforthrombosisishighinHIT,preventionofthrombosisisthegoalofinterventionhepariniscontraindicatedinpatientswithHITdiscontinuationofheparin-allsourcesofheparinmustbeeliminatedmostpatientswillrequiretreatmentwithanalternateanticoagulantforinitialclinicalproblemHITinducedthrombosis第27页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT处理措施

药物 可用

禁用

评价

华法令

x warfarinintheabsenceofananticoagulant

canprecipitatevenouslimbgangrene

补充血小板

x infusingplateletsmerely“addsfueltothefire”

静脉滤器

x oftenresultsindevastatingcaval,pelvic,and

lowerlegvenousthrombosis

低分子肝素

x lowmolecularweightheparinusuallycross-

reactwithunfractionatedheparinafterHITor

HITTS(HITthrombosissyndrome)hasoccurred

水蛭素/阿加曲班

x Bewarerenalinsufficiency,antibodyformation

血浆置换

x removesmicro-particlesformedfromplatelet

activation;notastandardindication

阿司匹林

xcaninhibitplateletactivationbyHIT

氯吡格雷

xantibodies

Gp2b/3a受体

x

阻滞剂第28页，共46页，2023年，2月20日，星期四StepstoPreventHITporcineheparinpreferredoverbovineheparinLMWHpreferredoverunfractionatedheapirnoralanticoagulationshouldbestartedasearlyaspossibletoreducethedurationofheparinexposureintravenousadaptersshouldnotbeflushwithheparinmonitoringserialplatecountsfordevelopingthrombocytopenia第29页，共46页，2023年，2月20日，星期四第七次ACCP抗栓和溶栓会议

肝素诱导的血小板减少症防治指南

第30页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT监测—血小板计数接受治疗剂量UFH患者，建议隔日血小板计数，直到第14天或直至停用UFH(2C级)100天内接受过UFH治疗的患者或既往是否使用过UFH的病史不详者，再次开始使用UFH或LMWH时，建议先进行血小板计数，随后在肝素治疗后的24小时以内再次血小板计数(2C级)第31页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT监测—血小板计数

静脉UFH注射后30min内出现发热、寒战、呼吸困难、或其他不常见的症状体征，建议立即进行血小板计数，并与先前的计数值进行比较(1C级)

第32页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT监测—血小板计数

HIT发生率不高患者（0.1-1%）下列患者建议术后4-14天，至少隔2-3天进行血小板计数（或直到停用UFH）(2C级)

内科/产科患者预防性使用UFH术后患者预防性使用LMWHUFH冲洗穿刺导管或内科/产科患者使用过UFH后接受LMWH治疗第33页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT监测—血小板计数

HIT发生率很低患者（<0.1%）仅接受LMWH治疗的内科/产科患者或仅在血管内介入治疗中使用UFH的患者（HIT危险<0.1%），建议临床医师不常规使用血小板监测(2C级)

第34页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT监测—血小板计数

HIT抗体筛查使用肝素的患者，如果无血小板减少症、血栓形成、肝素诱发的皮肤改变或其他HIT相关的情况，不建议常规监测HIT抗体(1C级)第35页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT治疗

非肝素类抗凝药物治疗HIT高度怀疑（或确诊）HIT，无论是否合并血栓栓塞，建议选用另外一种非肝素抗凝剂，如来匹卢定（1C＋级），阿加曲班（1C级），比伐卢定（2C级），或达那肝素（1B级）,而不是继续使用UFH或LMWH，也不建议不使用抗凝剂（有或无下腔静脉滤器）。第36页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT治疗非肝素类抗凝药物治疗HIT高度怀疑（或确诊）HIT，无论是否有下肢DVT的临床证据，建议常规下肢静脉超声以明确是否存在DVT（IC级）

第37页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT治疗

VKAs高度怀疑或确诊HIT的患者建议不使用维生素K拮抗剂（香豆素），直至血小板计数明显恢复（如至少100ⅹ109/L，最好150ⅹ109/L）VKA仅用于替换抗凝剂时的重叠期（最少重叠5天），起始剂量小，替换使用的抗凝剂直到血小板计数恢复至稳定状态时，或至少最近2天的INR达到靶治疗目标范围内才能停用（IC级）第38页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT治疗VKAs使用VKAs的患者在诊断为HIT后，建议使用维生素K逆转VKA抗凝疗效（2C级）第39页，共46页，2023年，2月20日，星期四HIT治疗

LMWH治疗HIT高度怀疑HIT的患者，无论是否合并血栓形成，建议不使用LMWH（IC+级）高