达希纳正确给药和不良事件管理

达希纳正确给药和不良事件管理第一页，共22页。达希纳TM：药代动力学吸收绝对生物利用度未知；大约30%的达希纳TM被吸收峰浓度(Tmax)：口服给药后3小时达峰吸收可饱和分布大约98%达希纳TM与血浆蛋白结合血液—血浆比代谢在肝脏通过CYP3A4代谢尼洛替尼是药物在血浆中的主要循环成分消除7天内约可排泄超过所给药物剂量的90%，主要从粪便排泄消除半衰期约为17小时TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.2第二页，共22页。进食后峰浓度和曲线下面积(AUC)比空腹时高

饭后30分钟和2小时口服药物的生物利用度分别提高了29%和15%达希纳TM与食物有相互作用15%29%82%33%55%112%0%20%40%60%80%100%120%

便餐后2小时便餐后30分钟高脂餐后30分钟AUCCmaxTanakaetal.JClinOncol26:2006(June20supple;abstr3095).3第三页，共22页。400mgBID，间隔12小时给药服药前2小时和服药后1小时不能进食不推荐增加剂量至600mgBID，不应该进行临床试验以外的治疗方案尚无达希纳TM用于儿童的临床研究TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.达希纳TM：推荐和批准的给药方案4第四页，共22页。达希纳TM：2种推荐的服药时间早起者:早晨6点服药,7点吃早餐晚上6点服药,7点吃晚餐晚起者:早晨8点吃早餐,10点服药晚上8点吃晚餐,10点服药5第五页，共22页。达希纳TM

：特殊人群的推荐剂量儿童和青少年患者不推荐用于18岁以下的儿童和青少年老年患者>65岁的老年患者不需要特别的剂量调整肾功能障碍的患者肾功能损害的患者不需要特别的剂量调整，因为达希纳TM只有一小部分通过肾脏代谢肝损害的患者不推荐用于转氨酶高于正常上限倍或者胆红素高于正常上限倍的患者6TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第六页，共22页。达希纳TM：特殊警告和注意事项

血清脂肪酶观察到血清脂肪酶升高有胰腺炎病史的患者在服药时应谨慎

乳糖达希纳TM胶囊中含有乳糖达希纳TM不推荐用于遗传性乳糖不耐受、乳糖缺乏症和葡萄糖-乳糖吸收不良疾病的患者7TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第七页，共22页。妊娠目前尚缺乏孕妇服用达希纳TM的资料妊娠期间不宜服用达希纳TM如妊娠期间服用达希纳TM，必须告知其对胎儿可能的危害育龄期妇女在服用达希纳TM期间应建议其同时进行有效的避孕哺乳尚不清楚达希纳TM是否从人体乳汁中排出服用达希纳TM的妇女不应哺乳达希纳TM：特殊警告和使用注意事项8TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第八页，共22页。能增加达希纳TM血清浓度的药物CYP3A4抑制剂强CYP3A4抑制剂不能和达希纳TM同时服用包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其他蛋白酶抑制剂能减少达希纳TM血清浓度的药物CYP3A4诱导剂同时服用CYP3A4诱导剂可能降低达希纳TM暴露量，应考虑换用酶诱导作用低的药物包括利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草达希纳TM：与其他药物的相互作用9TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第九页，共22页。达希纳TM可使下列药物改变血清浓度达希纳TM是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6的抑制剂健康志愿受试者口服一次剂量的达希纳TM及咪达唑仑后，咪达唑仑的血药浓度会增加30%应加强服用香豆素类药物患者的监测；可以考虑服用其他抗凝药物食物的影响应避免进食柚子汁及其他能抑制CYP3A4的食物达希纳TM：与其他药物的相互作用10TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第十页，共22页。总结：正确的给药方式，

确保患者从治疗中获益达希纳TM适应症:用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。达希纳TM标准剂量是:400mgBID,间隔12小时给药.达希纳TM和食物有相互作用在服药前2小时和服药后1小时之内不能进食注意低脂饮食避免达希纳TM和其他药物互相作用,导致血清浓度的改变而影响疗效和安全性11TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第十一页，共22页。积极处理不良反应

确保患者从治疗中获益第十二页，共22页。达希纳与格列卫交叉不耐受发生率低第十三页，共22页。3/4级

所有级别

CML-CP患者3/4级血液学实验室异常持续时间短且可处理这些不良事件通常在治疗开始8周内发生，可预测KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.II期临床试验（CML-CP）：

血液学不良事件持续时间短,易处理,可预测14中性粒细胞减少血小板减少贫血患者百分比（%）53%10%54%31%58%31%80%60%40%20%0%3/4级中位持续时间(天)

815223/4级中位发生时间(天)615642第十四页，共22页。3/4级中位持续时间(天)

815263/4级中位发生时间(天)142921骨髓抑制发生率低、可预测、易处理leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.II期临床试验（CML-AP）：

血液学不良事件发生率低,可预测,易处理1557%25%64%42%67%41%80%60%40%20%0%患者百分比（%）中性粒细胞减少血小板减少贫血3/4级

所有级别

第十五页，共22页。达希纳TM血液学不良事件骨髓抑制与CML-CP患者相比，CML-AP患者接受达希纳TM治疗后出现3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血的频率略高骨髓抑制多发生在治疗的最初2个月，持续时间较短,推荐全血细胞计数在前两个月应该每2周检测一次，以后是每月检测一次或者视临床情况决定通常可以通过暂停服药得到控制16leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.第十六页，共22页。达希纳TM推荐的剂量调整方案暂停达希纳TM治疗ANC<1.0×109/L,或血小板<50×109/L

达希纳TM起始剂量

400mg每日两次ANC<1.0×109/L或

血小板<50×109/L持续时间超过2周2周内恢复ANC>1.0×109/L或血小板>50×109/L

降低达希纳TM治疗剂量至400mg每日一次重新治疗重新恢复达希纳TM治疗剂量至

400mg每日两次对于持续中性粒细胞减少和血小板减少的患者在达希纳TM治疗时可联合应用生长因子2周内17TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第十七页，共22页。非血液学不良事件罕见CP（N=321）AP（N=137）所有AE（%）3/4级AE（%）所有AE（%）3/4级AE（%）皮疹312210瘙痒26<1180恶心25<19<1乏力2019<1头痛1828<1腹泻1229<1呕吐13<1NANA便秘13<190达希纳TM治疗CML-CP和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻中度，3/4级AE少见KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.18第十八页，共22页。推荐的非血液学不良事件处理方法不良事件处理方法皮疹局部或全身抗组胺药、局部或全身皮质类固醇治疗瘙痒抗组胺药、局部类固醇、保湿霜和保湿乳恶心抗酸药、质子泵抑制剂、止吐药头痛对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药（NSAIDS）乏力精神兴奋药、运动和静养休息便秘通便药、泻药、增加膳食纤维的摄入腹泻止泻剂、调理饮食显著的中重度非血液学不良事件，应该暂停服药；缓解后可恢复剂量400mg每日一次,如果患者可以耐受，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg19TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第十九页，共22页。达希纳TM和QT间期延长体外试验数据显示达希纳TM能延长心室复极化—QT间期在健康志愿受试者中QTcF平均延长7毫秒

在稳定状态下QTcF间期平均延长：慢性期患者为5毫秒加速期患者为8毫秒观察到3例患者（<1%）QTcF间期>500毫秒达希纳TM应该禁用于QTc间期延长或正处在高风险QTc间期延长的患者低钾血症和或低镁血症长QT综合征无法控制或严重的心脏疾病，如近期发生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或临床表现显著的心动过缓应该避免与可能延长QT间期（如抗心律失常药）的药物同时服用20TASIGNA®(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.第二十页，共22页。推荐的QT间期延长处理方案在任一次剂量调整后7天应当进行心电图检