间质性肺疾病

间质性肺疾病第1页，共43页，2023年，2月20日，星期四定义间质性肺疾病是一组不同病因，侵犯肺泡壁、肺泡腔，可发展为弥漫性肺间质纤维化的一组疾病，最终可导致呼吸衰竭。由于病变侵犯了肺泡上皮细胞、肺泡腔肺实质，故有学者提出此类疾病称之为弥漫性实质性肺疾病更为合适。

第2页，共43页，2023年，2月20日，星期四间质性肺疾病近年发病有增多趋势其中特发性肺纤维化预后很差慢性炎症是其主要病理基础，涉及多种细胞、细胞因子和炎症介质。由于对此病认识不足，看法不一，国际上自1998年至今已有三次大的分型变化。关键问题是找出病因，寻求合理的治疗方案。

第3页，共43页，2023年，2月20日，星期四病因与分类

肺间质疾病约包括有200多种不同疾患，明确病因者约占有1/3

吸入无机粉尘：二氧化硅----矽肺、石棉、煤、铍等吸入气体：硝酸、硫酸、二氧化硫、氧中毒等放射性肺损伤：放射性肺炎感染：病毒、细菌、寄生虫等，如普通嗜热放线菌属、嗜热念珠菌等所致农民肺、空调肺等药物：已报道可致肺间质病变的药物有40多种。肺脏是重要的呼吸器官，也是一个代谢器官。药物毒性反应，或酶缺陷致机体对药物反应不正常。如博莱霉素、乙胺碘呋酮急性呼吸窘迫综合征恢复期

第4页，共43页，2023年，2月20日，星期四病因与分类2未明确病因者：特发性肺纤维化（隐原性致纤维化肺泡炎）。结缔组织病：类风湿性关节炎进行性全身硬化系统性红斑狼疮多发性肌炎和皮肌炎干燥综合征

肺出血肾炎综合征（Goodpasture’sSyndrome）第5页，共43页，2023年，2月20日，星期四病因与分类3结节病韦格内（Wegener’s）肉芽肿组织细胞增多症慢性嗜酸性细胞肺炎外源性变应性肺泡炎特发性肺含铁血黄素沉着症家族性肺纤维化肺泡蛋白沉着症肺淀粉样变等

第6页，共43页，2023年，2月20日，星期四临床表现

详细询问病史非常重要，帮助分析病因起病隐匿，主要症状是活动后气短、干咳、疲乏无力、并进行性加重

晚期常发生低氧血症

体格检查：紫绀，杵状指、趾，呼吸、心率增快，两下肺可闻爆裂音（velcro音)及湿罗音

第7页，共43页，2023年，2月20日，星期四实验室检查低氧血症红细胞增多特发性肺纤维化丙种球蛋白也可增高，主要是IgG、IgA、IgM，一种或多种升高

20-40%患者抗核抗体阳性血沉多增快

10%-20%患者类风湿因子阳性

ANCA对诊断肺血管炎有帮助第8页，共43页，2023年，2月20日，星期四肺功能检查

肺顺应性下降

弥散功能减退是肺功能最早期明显的改变

引起限制性通气障碍，肺容量下降

第9页，共43页，2023年，2月20日，星期四X线表现—胸片

急性期：轻者可正常

急性及亚急性期患者：广泛小结节样及斑片状阴影，有的呈熔合灶。伴密度较低的磨沙玻璃状影

慢性期：细的网状和条纹状阴影，伴有小斑片状影，以后纤维变呈粗大网状结节晚期：小的蜂窝状阴影。肺容量逐渐减少第10页，共43页，2023年，2月20日，星期四CT和高分辨CT（HRCT）

HRCT可观察肺小叶和次级肺小叶、细小血管和周围支气管分支的结构对间质性病变的分布、程度显示明确对病变的类型鉴别也很有帮助

第11页，共43页，2023年，2月20日，星期四HRCT磨玻璃样改变：均匀薄雾状透光减低区

线条影或网格影：反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化

小结节影、片状实变影：肺泡腔被炎性细胞、炎性分泌物充塞、肺泡壁明显增厚即可构成小结节影，融合则可形成片状影

囊状影或蜂窝样改变：晚期纤维化的结果

第12页，共43页，2023年，2月20日，星期四67镓同位素肺扫描

67镓扫描图可全面评价肺泡病变的范围和程度，67镓扫描阳性，说明下呼吸道内存在活动性的炎症和免疫效应细胞，67镓扫描与支气管肺泡灌洗不同，在气道存在活动性炎症时也能进行

67镓扫描不受肺功能的影响，敏感性较高缺点是特异性差

第13页，共43页，2023年，2月20日，星期四支气管肺泡灌洗

只能反映气道无炎症疾病情况下肺泡内的效应细胞

大多数研究者用白蛋白作为标准物

第14页，共43页，2023年，2月20日，星期四间质性肺疾病的BALF细胞类型

细胞总数（×106）

ML分类（%）TNE正常人

10±4

93±4

7±1

73±5

〈1

〈1

正常吸烟者

↑

↑

↑

IPF

↑

↑

结节病

↑

↓

↑↑

↑↑

mM-巨噬细胞L-淋巴细胞T-T细胞占淋巴细胞总数的百分比N-嗜中性粒细胞E-嗜酸性粒细胞

第15页，共43页，2023年，2月20日，星期四诊断

肺活检对诊断的作用不能替代肺间质疾病组织病变涉及肺细支气管、血管等范围，而透壁肺活检取出组织少，不能满足诊断要求，故常应用开胸肺活检以获取较大的肺组织，近年通过胸腔镜取肺活检日渐增多

第16页，共43页，2023年，2月20日，星期四治疗

首先必须尽可能找出并去除致病因子。抑制非特异性炎症当前仍为糖皮质激素

低氧血症：长期氧疗可阻止肺动脉高压、肺源性心脏病的发展小气道阻塞

可合并慢性阻塞性肺疾病

易合并感染

第17页，共43页，2023年，2月20日，星期四特发性肺间质纤维化第18页，共43页，2023年，2月20日，星期四概述特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosisIPF）原因不明

精确的发病率不详，1990年~1994年报道发病率约为3~6/100,000，但近年发病有增多趋势

本病多为散发，见于中、老年人

发病率随年龄增加，75岁以上可增加至75/100,000。男性多于女性。本病预后不良，五年存活率低于50%

第19页，共43页，2023年，2月20日，星期四发病机理

慢性炎症是IPF的主要病理基础其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复，最后形成纤维化涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质

第20页，共43页，2023年，2月20日，星期四巨噬细胞活化

各类剌激物活化巨噬细胞(MQ)、MQ释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多种细胞因子，引导炎症反应过程

MQ分泌的IL-1、IL-6均能活化T细胞及B细胞，T细胞也分泌一些因子促进B细胞增生和成纤维细胞向炎症部位聚集、增生，并产生较多的纤维结素（Fn）和成纤维细胞生长因子（FGF）

IL-1及FGF促进成纤维细胞增殖和合成胶原

第21页，共43页，2023年，2月20日，星期四成纤维细胞（fibroblast）

肺纤维化固有的特征是成纤维样细胞增加和结缔组织成分聚集

成纤维样细胞是炎症介质反应的关键靶细胞

第22页，共43页，2023年，2月20日，星期四嗜中性粒细胞

在肺泡结构破坏中具有重要作用

到达肺内后短时间内释放多种强有力的介质，如氧自由基和结缔组织特殊蛋白酶、弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶，损伤肺实质细胞并使肺间质破坏

第23页，共43页，2023年，2月20日，星期四淋巴细胞

可释放成纤维细胞趋化因子、单核细胞趋化因子和巨噬细胞趋化因子可产生介质促进成纤维细胞增生并产生胶原

第24页，共43页，2023年，2月20日，星期四肥大细胞

肥大细胞对纤维化过程有一定的调整作用，能促进这些细胞增生

组胺在某些情况下也能剌激成纤维细胞增生

第25页，共43页，2023年，2月20日，星期四肺泡上皮细胞

I型上皮细胞受损，早期可释放PDGF、TGF-β，参于肺损伤过程当I型上皮细胞受损，II型上皮细胞则增生，SP合成和分泌增加

博莱霉素致大鼠肺纤维化模型中SP-A、B、CmRNA减少，IPF患者BALF中SP-A/PL低于健康者、且与预后明显相关

近年试验证实，肺泡或细支气管上皮细胞凋亡是导致纤维化形成的重要原因。成纤维细胞增殖与纤维化形成，可以不通过炎症而产生

第26页，共43页，2023年，2月20日，星期四淋巴因子很多实验表明，IPF是一种免疫性肺部疾病

近年研究表明，无论在IPF病人还是在动物实验模型，Th2型释放的细胞因子是占优势

CD40~CD40L系统剌激成纤维细胞和其它组织结构细胞可产生各种炎性细胞介质，导致Th1、Th2细胞因子的失衡第27页，共43页，2023年，2月20日，星期四胶原代谢

肺纤维化发生涉及许多炎性因子和生长因子，包括TGF-β、TGF-α、TNF-α、PDGF、IGF-1、IL-1、IL-6和IL-8等它们作用于成纤维细胞影响胶原的体外转化所以肺内胶原的合成与降解是一个复杂的动态平衡过程

肺内胶原的增多，取决于前胶原合成的增加，胶原酶产生的下降，或TIMPS（组织金属蛋白酶抑制物）、MMPS（基质金属蛋白酶）抑制因子的增加

第28页，共43页，2023年，2月20日，星期四胶原代谢2活动期III型胶原增加，晚期I型胶原增加，III型减少

TGF-β能剌激成纤维细胞产生胶原和Fn，能加强细胞外基质蛋白合成、细胞分化和增生。IFNγ则降低稳态胶原I的mRNA水平IFNγ、IL-10产生减少，则增加胶原沉积。

第29页，共43页，2023年，2月20日，星期四炎症细胞和细胞因子网络参与肺纤维化过程

fibroblasts

+

TGF-βMCP-1PDGFIGF-1bFGFInflammatorycelleosinophilsmastcell

macrophags

lymphocytesparenchymaepithelialcellendothelialcell+IL-4TGFβ+IL-4bFGF+TNFIL-1PDGFIGF-1+TGFαTGFβ+IL-4-γIFNPDGFTGFαTGFβET-1TNFIGF-1+-PGE2+ET-1-bFGF+：促增殖因子—：抑制增殖因子

第30页，共43页，2023年，2月20日，星期四病理

急性：为肺泡炎的改变，肺泡腔内肺巨噬细胞、淋巴细胞、II型肺泡上皮细胞及嗜中性粒细胞增多。间质水肿、纤维素渗出、成纤维细胞成簇状增生累及肺泡腔及间隔

亚急性改变：淋巴、单核、嗜中性粒细胞在间质浸润，肺泡腔闭塞，毛细血管闭塞

慢性：肺泡结构紊乱，囊性变、蜂窝样改变，间质的平滑肌增生，弹性纤维断裂，支气管周围纤维化，肺动脉肌层肥厚其病变不均一，各期病变可在同一个肺脏同时存在

第31页，共43页，2023年，2月20日，星期四1968年Lirbaw组织学分类

普通型或典型的间质性肺炎（UIP）急性间质肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP或BAD）脱屑性间质性肺炎（DIP）淋巴样间质性肺炎（LIP）巨细胞间质性肺炎（GIP）

第32页，共43页，2023年，2月20日，星期四1998年Katzenstein和Myers分型

普通型间质性肺炎（UIP）：病变不均一，以下肺、胸膜下最先受累，间质有炎症、纤维化、蜂窝样改变与正常肺组织，成纤维细胞灶交互出现脱屑性间质性肺炎（DIP）/呼吸细支气管炎间质性肺疾病（RBILD）：肺泡腔内大量巨噬细胞均匀分布，而以细支气管周围气腔更明显，故称为RBILD

第33页，共43页，2023年，2月20日，星期四1998年Katzenstein和Myers分型2急性间质性肺炎（AIP）；可见肺泡上皮受损，II型上皮细胞增生，肺泡间隔水肿、肺泡腔内出血，有透明膜形成，该型表现与ARDS所见类似非特异性间质性肺炎（NSIP）；肺泡壁有炎性细胞浸润，为浆细胞和淋巴细胞，也有纤维化形成。病变在细支气管周围更明显这4种组织类型的特征是由于炎症和纤维化量化的不同，也可以由一种类型转变为另一类型。不同的病理类型其临床表现，对糖皮质激素治疗反应也有差异

第34页，共43页，2023年，2月20日，星期四UIP是最常见的一种类型，隐袭发病，病情进展慢，治疗反应差

DIP少见，预后较好，90%与吸烟有关，以RBILD名称以更适于病理形态学的变化

AIP是一急性暴发性发病的类型。表现相似，病情进展快，可于1~2个月死亡，病死率高

NSIP是病变均匀的一种间质性肺炎，糖皮质激素治疗反应良好

第35页，共43页，2023年，2月20日，星期四1999年由美国胸科学会、美国胸内科医师学会和欧洲呼吸学会提出IPF仅是UIP一种类型

2001年又提出IPF临床—放射—病理诊断分型应包括：IPF/CFA、NSIP、隐原性机化性肺炎（COP）、AIP、RBILD、DIP、LIP。近年对IPF分型变化如此频繁，足以说明对本病认识不足

第36页，共43页，2023年，2月20日，星期四临床症状

进行性的呼吸困难

轻咳或阵咳

晚期患者常继发细菌感染

亚急性期患者，起病急，有明显的呼吸道感染症状，但给予抗生素治疗后效果不明显，有杵状指

晚期可于两下肺外侧听到爆裂音（又称Velcro音）

晚期患者可出现紫绀最后可发生呼吸衰竭

第37页，共43页，2023年，2月20日，星期四实验室检查

参见间质性肺疾病辅助检查节

第38页，共43页，2023年，2月20日，星期四治疗

着眼于抑制炎性细胞、炎性因子及炎性介质、生长因子

调控损伤、修复和纤维化的形成