无菌药品GMP检查指南汇编

一、目的 3二、适用范围及检查依据 3三、无菌药品生产工艺概述… 3四、检查要点 6(一)质量治理系统 6(二)厂房、设施及设备系统 9(三)物料系统 15(四)生产系统 18(五)包装和贴签系统 24(六)试验室掌握系统 26五、参考文献 29一、目的求检查无菌药品生产质量治理状况，评价企业无菌保证的力量，以确定企业是否符合《药品生产质量治理标准〔2023〕》〔GMP〕的要求。二、 适用范围及检查依据GMP程。注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。无菌药品按生产工艺可分为两类：承受最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；局部或全部工序承受无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。检查过程中，检查员应依据《药品生产质量治理标准〔2023〕》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款。三、 无菌药品生产工艺概述艺的为非最终灭菌产品。无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能承受热力灭菌方式进展最终灭F08于最终灭菌。最终灭菌产品中的微生物存活概率〔即无菌保证水平，SAL〕10-6。(一) 最终灭菌工艺过验证。最终灭菌工艺通常将产品在干净度级别较高干净区〔C〕进展灌装和密封，以降低产的风险。灭菌方法通常包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法。1、湿热灭菌法本法系指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、杀灭细菌孢子，不属于最终灭菌。湿热灭菌法包括过度杀灭法、残存概率法。过度杀灭法：①通常用于热稳定的产品或物品；水平，必要时，应当监控热原或细菌内毒素；③待灭菌的产品或物品需要高温顺/或长时间的处理。残存概率法：①需要争论确定产品或物品中微生物污染水平和耐热性；②能杀灭微生物，但不破坏产品；③需对灭菌前产品的微生物污染水平进展日常监控，了解产品及环境监测样品中微生物的耐热性。证水平。2、干热灭菌法本法系指将物品置于干热灭菌柜、隧道烘箱等设备中，利用干热空气到达杀灭微生物或去除热原菌。160～170℃×120钟、170～180℃×60250℃×45菌保证水平。某些干热灭菌条件可除去热原物质，但必需经过验证确认。3、辐射灭菌法γ射线或适宜的电子发生的电子束中进展电离辐射而60Coγ射线辐射灭菌。容器、生产关心用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。γ射线辐射灭菌所掌握的参数主要是辐射剂量〔指灭菌物品的吸取剂量〕。该剂量的制定应考虑灭菌物品的适应性及可能污染的微生物污染水平及最强抗辐射力，应验证所使用的剂量不影响被灭菌物品25kGy。对最终产品、原料药应尽可能承受低辐射剂量灭菌。灭菌前，应对被灭菌物品微生物污染的数量和抗辐射强度进展测定，以评价灭菌过程赐予该灭菌物品的无菌保证水平。对于已设定的剂量，应定期审核，以验证其有效性。辐射灭菌时，应承受适当的化学或物理方法对灭菌物品吸取的辐射剂量进展监控，以充分证明灭的部位。在初安装时剂量计应用标准源进展校正，并定期进展再校正。60Co-γ射线辐射灭菌法常用的生物指示剂为短小芽孢杆菌孢子。4、气体灭菌法本法系指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧性、致畸性和残留毒性。80%～90%的惰性气体混合使用，在充有灭菌气体的高影响灭菌效果的重要因素。灭菌条件应予验证。(二) 无菌生产工艺承受无菌生产工艺生产的产品比最终灭菌工艺生产的产品微生物污染风险高，影响因素多。在无菌A污染的风险。对已灭菌药品、直接接触药品的包装材料的任何操作都存在微生物污染的风险。A目前，已越来越多企业承受更先进的无菌生产技术，如限制进入屏障系统〔RABS〕和吹灌封技术其先进的设计可以削减人员对无菌灌装关键操作区域的干预；隔离操作器可把无菌灌装和外部环境完全分隔，最大限度减低人员对关键操作区域的影响。检查无菌药品时，应重点关注对产品有最大污染风险的系统和区域以及需要严格掌握的工艺参数。A家企业有多个最终灭菌产品，应重点关注对热敏感并承受残存概率法灭菌的产品。四、 检查要点(一) 质量治理系统1、企业应当建立药品质量治理体系，运用质量风险治理的方法对质量风险进展评估、掌握、沟言，应重点关注掌握微生物污染的措施。对质量治理系统的检查分为两个局部：行。检查企业在生产质量治理过程中收集到的数据，以确定潜在的质量风险。这些数据的全面审核和保证水平。(1)产品质量回忆分析报告：①生产工艺稳定性评价状况；②产品质量趋势分析。投诉与药品不良反响监测报告：①投诉与不良反响监测记录、评估、调查和处理状况；②必要时实行的订正措施；③对相关产品的处理。退货与召回：①退货记录；②对因产品质量缘由退货的评估。必要时进展延长检查；③当产品存在安全隐患时，是否准时启动并快速实施召回程序；④对退货/召回产品的处理。返工/重加工及回收：①对返工/重加工或回收产品的评估、审核和批准状况，但重加工仅限于无菌原料药；②必要的验证、额外检验和稳定性考察结果；③偏差和失败的调查。偏差记录、评估、调查、处理:发生以下情形时，应针对根本缘由或可能的缘由实行订正措施和预防措施：①全部无菌检查阳性结果和培育基模拟灌装失败；②特别的结果或趋势；③灭菌工艺、除热原工艺验证或再验证失败；④培育基模拟灌装、无菌工艺模拟涉及的全部调查；⑤环境及人员监控结果超出戒备限度或纠偏限度；⑥水系统监控结果超出戒备限度或纠偏限度；⑦涉及关键设备过程掌握的偏差及设备故障，如灭菌柜、冻干机；⑧产品含量测定、杂质、不溶性微粒、复溶时间〔如适用〕OOS⑨不合格产品〔生产过程监测和质量掌握检测结果判定不合格的〕。变更掌握：①变更掌握记录；②变更对产品质量潜在影响评估、必要确实认或验证；③变更批准；④上次检查以来关键设施设备的变更掌握状况，例如：灭菌器、冻干机、除热原设备；⑤无菌生产线、病毒灭活工艺；⑥纯蒸汽系统、工艺气体系统；⑦注射用水系统；⑧空气净化系统；⑨自动化治理系统。持续稳定性考察：；②趋势分析以及觉察特别时必要的延长检查、评估；③物料和产品的放行：对物料和产品进展质量评价的记录。供给商的评估和①对供给商的质量评估；②质量协议；③供给商质量档案。确认与验证：①关键设施设备确认方案和报告；②关键工艺验证，如灭菌工艺验证、病毒灭活验证、培育基模拟灌装；③共用设备清洁验证；④确认和验证状态的维护、再验证。托付生产与托付检验：①托付方和受托方签订的书面合同，双方责任；②托付方对确保物料和产品符合相应的质量标准所实行的措施；③受托方必需具备的厂房、设备、学问和阅历以及人员条件。人员资质及操作：①生产负责人、质量负责人和质量受权人的资质和阅历；②关键岗位，如配制、灭菌、病毒灭活、无菌灌装、无菌检查岗位人员操作的标准性。(二) 厂房、设施及设备系统无菌药品生产厂房、设施和设备能够满足产品无菌保证要求。本系统的检查分由两局部：1、检查、评估企业是否充分考虑厂房、设施和设备的设计满足预定的用途；2、评估厂房、设施和设备处于受控状态的信息数据。除检查厂房、设施设备的工艺布局和确认数据外，检查人员应重点关注厂房、设施及设备预防性〔如设备老化引起的变形、腐蚀等〕，特别是设备老化可能引起的或反复发生的特别状况施设备生产力量的批量变化。厂房基于产品会受到悬浮粒子和微生物污染的风险，干净区应有适当的设计标准〔如工艺布局、气流方〕。应评估厂房设施的设计和工艺布局状况〕，需检查干净区确认和验证文件以证明符合设计标准。干净区确认和验证数据一般包括：气流流型试验、高效空气过滤器〔HEPA〕完整性测试、气流流速测试、悬浮粒子、适当的压差梯度、温度和相对湿度等。重点检查、评估动态生产状况下的气流方式〔如烟雾试于所列出的内容：〔微生物监测检查要点见试验室掌握系统；〔如真菌的孢子〕可能由于墙壁〔如环境监测和培育基模拟灌装试验〕恢复到可承受的环境掌握水平；装材料暴露的风险最大的位置；④检查日常生产过程中是否监控压差及压差梯度、温度、相对湿度；⑤确定连续监测系统是否有足以引起操作人员留意的报警功能；⑥检查如有超出可承受范围内的偏差是否进展调查，以评估对产品的影响和必要的订正措施；风速、气流流型的检查；剂的适用性、效力和局限性以及消毒程序的充分性，包括设定的消毒剂的有效期；污染。设备无菌药品生产中一般使用以下设备：①生产设备；②直接接触药品的包装材料和容器具处理设备〔如胶塞清洗机、玻璃器皿除热原设备；〔如注射用水系统及相关设备、工艺用气系统〕。检查应包括但不限于所列出的内容：①生产设备②无菌生产设备确定直接接触产品的设备〔例如：过滤器、输送管路、储罐、胶塞料斗、灌装线等〕和与产品直接〔例如胶塞〕在使用前已灭菌并在使用过程中受到保护不会被污染。设备使用日志或其他相关信息应记录重大修理及可能增加产品受污染风险的其它问题。③轧盖设备〔西林瓶〕瓶盖是保证西林瓶密封的最终封口组件，西林瓶外的铝盖可保护胶塞免受外部破坏，同时紧压住胶〔包括卷曲角度、压力等〕，并建立轧盖设备的预防性维护打算。④灌装后目检/自动检查设备应对灌装和密封后的产品通过手动、自动或半自动的方式进展100%的全部检查。手动或半自动化检查应指定检查环境并校准光源。半自动检查可使用传送带或旋转目检设备供操作人员进展检查。全部的传送带及旋转速率等设定的参数应通过验证确定。全自动检测系统应能对给定的产品进展一项或多项瑕疵的检查，其检查的瑕疵类型应事先被定义并制备供挑战性确认瑕疵样品。常规使用前，灌装后目检/自动检查设备确认以及挑战性确认应得到评估，挑战性确认结果与人工目检操作结果应保持全都。⑤灭菌设备检查应涵盖用于产品、灌装设备、容器等灭菌设备的安装〔 〕、运行〔OQ〕及性能确认〔PQ〕、操作、校准和预防性维护。灭菌设备包括湿热灭菌柜、干热灭菌柜、干热隧道烘箱、在线灭菌〔SIP〕设备和气体灭菌系统〔如：过氧化氢、过氧乙酸〕。灭菌设备检查应包括设备材质、回忆设备设计确认〔DQ〕中进展描述的技术参数以及是否有适当的测量装置〔如温度传感器、压力表等〕，并确认灭菌设备维护、校准和排水是否正常。DQIQOQ应检查设备的预防性维护打算和维护记录，以确保全部主要变更进展评估并验证。还应检查设备的应进展风险评估。掌握器〔PLC〕或者更简单的数据采集掌握系统〔SCADA〕监管掌握。⑥冻干设备A温度和压力掌握器的校准等。⑦隔离操作器检查评估隔离操作器的设计和掌握元件，应关注是否能保持产品的有效隔离，如压差、手套完整性以及物料进、出传递时的保护措施等隔离操作关键因素。应重点关注严格掌握物品进出隔离操作器的传递过程，以及隔离操作器腔室内的清洁和灭菌程序。隔离操作器外表灭菌主要承受气体灭菌〔如：过氧灭菌验证应证明可以使生物指示剂到达10-6的削减量。可用定量测试分析装置〔如近红外〕或者化学指示剂〔定性测试〕去检查通过生物指示剂验证出的最差条件的位置。其他应考虑的因素包括如生物指示剂的放置位置及指示剂接种外表的类型。与产品直接接触的工器具以及隔离器的内外表应进展灭菌确保无微生物污染。⑧限制进入隔离系统〔RABS〕RABS系统是一条将操作人员与产品灌装过程进展有效物理隔离的生产线。操作人员使用手套箱、半身防护服在灌装过程中对内部区域进展干预操作。通常状况下，RABS的背景环境要求至少为C级，且操作人员应穿着规定的干净服。有两种形式的RABS，即“开放式的”和“封闭式的”。“封闭式的”RABS在操作全过程中完全不能翻开；“开放式的”RABS一般也处在关闭状态下进展操作，但在某些预先定义的特别状况下可以翻开柜门进展干预操作。假设该系统在灌装过程中常常被翻开进展干预操作，则不被认为是RABS无法再对关键区域进展进出限制。应当使用杀孢子剂对RABS系统的内外表进展消毒，企业应建立消毒程序，并持续确保消毒程序的有效性。〔RABS〕的检查要点包括:染的风险。记录中记录，并包括之后的消毒记录等。RABS系统的清洁操作应当进展记录。确认全部直接接触产品的部件，均应在每批产品生产前已进展灭菌。RABS内的过程。验证传输系统能够防护无菌外表不被再次污染。内与产品不直接接触的外表在每批产品生产前应使用杀孢子剂彻底消毒。整个消毒程序的有效性也应依据打算进展验证，并定期评估。⑨吹灌封技术〔BFS〕吹灌封技术〔BFS〕是一条集容器成型、灌装以及封口在连续的工序中自动完成的灌装过程。吹灌封技术〔BFS〕是通过削减操作人员的干预操作从而降低产品污染的风险。争论说明被污染的产品数量和微生物污染水平与设备四周的空气干净度有直接联系。直接接触药品的包装材料的内外表在容器成型过程之前始终暴露于环境中，在灌装和密封步骤产品也暴露于环境中。因此，用于生产非最终灭菌产品AA/B应当安装在C级干净区环境中。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级干净区环境中。〔BFS〕生产线及无菌过滤器一般使用在线灭菌。吹灌封技术〔BFS〕的检查要点包括:〔容器成型和灌装过程〕，确认设备的高效过滤器处于正常运行状态并系A级干净区。检查与吹灌封技术相关的公共系统〔冷却水、加热系统等〕已进展了定期监控和预防性维护。检查用于生产线灭菌的在线灭菌系统。确认灭菌周期经过验证且冷凝水正确排放。该生产线在生产和灭菌过程中也应加以维护。BFS系统所在区域的人员经过适当的更衣并受过相关培训。如有可能，观看设备的启动过程，以及可能导致污染风险的其他状况。⑩反响釜、离心机、枯燥机、混合机这类设备一般用于无菌原料药的生产。设备和全部的料液输送管道在使用前必需经过灭菌处理，产过程中被翻开〔如添加晶种〕，Aa.胶塞清洗机〔包括维护要求和频率〕、胶塞清洗用水水质、胶塞清洗过程监测状况，以及枯燥过程所用气体的适用性等。b.去热原设备/或去热原的隧道烘箱。不耐高温的物品，如胶塞的去热原操作可通过注射用水反复清洗来完成。公用系统相关的设备a.水系统应检查注射用水的生产流程图、制备系统、安排系统及预防性维护打算。安排系统包括储罐、管局部。b.空调系统：检查维护与保养；评估监测结果。c.工艺用气的相关设备药品生产过程中与药品接触或与关键设备接触的气体称为工艺用气。用于无菌操作或消毒后操作〔通常为疏水性的〕的完整性测〔如温度、压力和相对湿度〕，并取样检测。可同时参考本指南中物料系统的工艺用气局部。(三) 物料系统无菌药品生产中，每个物料〔原辅料、注射用水、直接接触药品的包装材料〕的质量属性均与最终产品的关键质量属性相关。应检查企业生产用物料接收、待验、取样、检验、放行、储存、发放和使用的程序，确认其适用性。取样的要求参见《药品生产质量治理标准〔2023年修订〕》取样附录。物料系统检查应重点关注无菌和/或无热原的外购物料。无菌产品物料治理系统特别关注的方面包括：1、水系统〔或内毒素〕和清洁操作。观看和了解制水系统与安排系统的要素。〔通过轴测图和坡度角度的检查〕、死角、安排系统中非卫生配件等。(4)评估取样点、程序、频次和所作的检测。(6)检查原始数据，确认上述工作已依据程序完成。〔在线TOC和电导率〕。(8)检查化学、微生物和细菌内毒素测试的趋势数据。2、纯蒸汽纯蒸汽主要用于湿热灭菌和其他工艺，如设备和管道的灭菌，直接与设备或物品外表接触，或者接热值、枯燥值等工程。3、工艺用气的掌握和过滤器完整性测试，包括用于保护产品的惰性气体。4、物料内毒素或热原检查工程。免洗胶塞可见异物检查工程。物料的微生物和细菌内毒素检测评估企业物料治理系统，确定是否建立进展微生物或细菌内毒素测试的标准及标准的合理性。审直接接触药品的包装材料的标准确认直接接触药品的包装材料其物理化学属性对最终产品的无菌性和稳定性至关重要。有些直接接触药品的包装材料看似相像〔颜色和尺寸〕，但系不同的材料制成或者进展了不同的外表处理，如胶塞硅型玻璃硫化铵处理。因此。应检查企业相关的评价程序，以保证直接接触药品的包装材料始终符合相应的标准。直接接触药品的包装材料的材质和规格尺寸正确性。直接接触药品的包装材料完整性输、储存和使用时保持无菌的关键。评价全部无菌产品直接接触药品的包装材料完整性的测试和争论，应至少包括：①检查全部来货的容器-密封件组件是否符合标准，包括规格尺寸。②确认相应的争论工作充分模拟灭菌工艺条件，包括处理和储存中的最差条件。最多灭菌次数。④测试的灵敏度有具体说明。〔可以无菌测试代替〕，且应掩盖产品的有效期。物料传递直接接触产品的包装材料在清洗、灭菌和使用的传递过程中，应遵循最简路线。直接接触产品的包二次污染，比方：按规定运转流程传递、包装方式及相应的措施、可贮存的时间等。5.中药注射剂的原料中药注射剂主要原料是中药材，所需的原药材应由企业自行选购并加工处理。中药材质量的优劣直中药注射剂主要原料是中药材，所需的原药材应由企业自行选购并加工处理。中药材质量的优劣直应主要关注以下方面：(1)中药材选购：中药注射剂应尽可能承受标准化生产的中药材，应明确基原，与注册时保持全都。中药材产地应保级、药材外形、规格、包装等的中药材，均应分别编制批号。中药材验收与检验增加相应的指纹图谱检测工程，以确保中药注射剂使用的中药材质量均一、稳定。中药材储存库中药材定期养护，尽量不实行化学方法如药剂熏蒸等进展处理。投料提取D过程监控企业应监测提取物微生物负荷、细菌内毒素水平并有相应的掌握措施。污染。承受基于风险的检查方法，检查无菌药品生产系统时应重点关注无菌保证的充分性、内毒素控制，以及微粒的污染掌握水平。1、现场检查要点是评价无菌生产工艺操作充分性的关键局部。现场检查时应认真观看以下内容：无菌技术的充分性；干净室内人员行为和操作；(4)无菌生产工艺的稳定性；(5)消毒操作。具体而言，检查必需包括实时观看高风险的操作，包括但不限于以下内容：〔如粉针剂灌装线〕以及需要屡次无菌组装的生产线或者没有在线灭菌的生产线；(3)关键接触外表的保护措施应保证其灭菌后和整个操作过程的无菌；(5)人员更衣技术、衣服完整性是否严格执行了相关SOP；人流对环境微生物掌握的影响，包括无菌操作间的人员数量及其活动；物流对环境微生物掌握的影响，如物料是否未经消毒从低级别干净区转移至高级别干净区；〔培育基模拟灌装也应涵盖干预操作〕，以及装区的整体状况：①相关的突发大事干预〔如操作人员试图在操作过程中更换灌装泵〕；②组装非在线灭菌的无菌过滤装置的操作；〔转运、贮存、装载〕。冻干产品需要留意的是无菌产品小瓶在冻干在环境中。完整的加塞通常发生在冻干循环完成后的冻干箱内。这些操作都必需在A级环境下完成；〔清洁、包装方式是否能在起到保护作用的同时，仍允许热力穿透。灭菌工艺验证应包含确定的装载方式，其中包装方式是装载方式的一局部〕；〔尽管监控程序属于试验室系统，检查时还应当观看实际监控操作，关注取样点的合理性〕；行。⑥落塞、压塞、封口操作是否适当，轧盖〔铝盖〕操作是否在适宜级别背景下的A级送风环境中进2、生产系统检查中的关键点：人员〔更衣、培训、无菌技术〕〔包括清洁工和设备修理工〕应定期培训，培训的内容应包括更衣方法和无菌生产技术〔无菌生产工艺〕，以保证无菌药品的操作符合要求。具体检查以下内容：〔通常包括口罩，头套，防护眼镜，手套，和靴子〕是否经过灭菌并且使用无颗粒脱落性材质。保证衣服掩盖全部皮肤，头发和面部毛发。②传入的无菌干净服/外衣的承受标准及确认方式。规定执行。员，必需参与培育基模拟灌装试验并经过批准。施。⑤是否建立人员监控程序并按规定执行，是否对监控数据进展记录以便于觉察不良趋势时实行措⑥通过观看无菌生产操作，评价员工的无菌操作技能。⑦确认培训是否持续进展。培育基模拟灌装培育基模拟灌装通常用于验证无菌生产工艺。全部的培育基模拟灌装应尽可能模拟生产操作，应种干预和最差条件。具体检查以下内容：操作和培育基模拟灌装批记录显示的操作进展比较，检查培育基模拟灌装是否代表实际生产操作。〔如有〕，执行该工序模拟时，不应将产品冷冻。承受无菌生产工艺进展的配制工序，也应包含在模拟灌装试验中。企业如有培育基模拟灌装的影像资料，应审核是否涵盖全过程。当连续进展3次合格试验。非首次验证，培育基模拟灌装试验应依据生产工艺每班次半年进展一次，每灌装试验是否能支持全部生产工艺及全部类型容器的无菌灌装。的数量应当至少等于产品的批量。④确认空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，是否重进展培育基模拟灌装试验。⑤确认模拟灌装数量和培育数量的平衡状况。〔如胶塞缺失，铝盖缺失〕。〔如是否有明确、合理的缘由造成产品不合格〕。⑨模拟灌装时间。应的生产特点进展设计。批次量。除菌过滤〔无菌生产工艺〕具体审核以下内容：①确认生产中使用的过滤器与验证争论时是全都的；②确认实际操作参数和允许的极值在验证时已掩盖；③确定每个产品的除菌过滤验证已完成；④观看过滤器完整性测试，确认依据程序执行；⑤检查任何完整性测试失败的调查；⑥检查是否建立产品除菌过滤的总时间，以防止微生物穿过过滤器。这个时间限制也可以防止上游理解释。最终灭菌①确认使用何种类型的灭菌工艺〔残存概率法或过度杀灭法〕；②检查代表性产品最终灭菌的验证/再验证/或阶段性评价；③对于选定的产品，确认生产中使用的参数和装载方式与验证的全都性；④确定灭菌循环如何被记录、监测和批阅；⑤检查灭菌操作中的偏差或特别数据，这些状况可能说明工艺性能的不全都性。直接接触药品的包装材料和工艺设备的灭菌和除热原，具体审核以下内容：证；①直接接触药品的包装材料、无菌生产中与无菌产品或组件接触设备的灭菌和除热原工艺验证/再验②检查企业每个装载是否符合验证参数〔装载方式，循环参数〕；反复冲洗去除。验证需要能证明成功降低3个log值的细菌内毒素。当企业自己进展胶塞硅化操作时，应验证清洗后的硅油量能符合预定的承受标准；④使用清洁蒸汽灭菌胶塞。确认用于灭菌的清洁蒸汽是可承受的并且检测过内毒素含量；⑤检查相关操作和规程，确定企业是否需要再验证灭菌和去热原工艺；⑥检查变更掌握程序；⑦确认是否进展过重复处理；〔如，外购的直接接触产品的包并且确认企业是否已充分验证了清洗、枯燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。取样点〔生产线上的位置〕确实定和取样方法应基于产品质量风险的评价。冻干工艺具体检查以下内容：①检查产品冻干工艺的验证；②检查产品是否符合冻干工艺关键参数；③检查冻干机产品装载区和卸载区日常环境监测状况。对执行装载和卸载的操作人员的监控状况；④观看半加塞小瓶的转运和装载入冻干箱的操作，核实这些操作是否在A级干净区下进展，是否应用恰当的无菌技术。轧盖〔西林瓶密封〕①轧盖前的产品视为处于未完全密封状态。西林瓶的密封直到轧盖才算完成。〔依据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进展。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求〕③应观看企业对轧盖前加塞状况的检查及相关处理措施，在C级或D级背景下的A级送风环境中进展轧盖的，如加塞检查不合格应予以剔除。灯检注射剂产品应100%灯检。灯检缺陷包括：裂开，可见异物和其他缺陷。具体应检查以下内容:寻常需实行的措施；②应定义缺陷产品的种类。每批产品检查结果应当和建立的纠偏限度比较；③评价预定纠偏限度的适用性和合理性；④评价企业对不合格品缘由的调查，包括裂开和可见异物的不合格品；⑤观看灯检过程；⑥评价灯检书面程序的充分性；〔包括资质确认中参考样品的使用〕。并剔除不合格品。假设使用自动或半自动系统，确认用于全部需检查产品类型〔如，无色瓶，棕色瓶，色水，悬浮系统进展评估和验证。⑧评价企业取样和检查已灯检产品的程序，评价灯检的有效性以及到达不合格限度时需实行的行动。工艺时间限制具体检查以下内容：①检查是否建立不同生产环节时间限制的规定。必需包括：产品的配制和灭菌时间间隔、过滤工艺时间间隔、产品暴露在生产线上的时间间隔、无菌设备、直接接触药品的包装材料的保存时间限制；产环节时间限制时进展评估。批生产记录具体检查以下内容：①检查环境和人员监测数据，以及支持系统〔如高效过滤器/空调净化系统、注射用水、蒸汽发生器〕、生产设备的相关数据。批记录应包含完整的放行审核记录；②对无菌生产工艺，应检查企业是否记录了关键区域〔A级〕的人为干预并由质量部门审核和评估；③检查批记录以确认包含了全部灭菌工艺的完整信息。最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产最终灭菌产品与非最终灭菌产品所要求的生产操作环境不同，生产过程中所需的无菌掌握要求也线生产。如企业实行最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产方式，应重点检查以下内容：①企业是否对厂房、生产设施和设备共用的可行性进展评估，并有相应评估报告。评估时除考虑度的降低〔污染和穿插污染〕；②是否依据评估结果进展相应的清洁验证，验证结果是否能证明生产设备清洁符合要求；式等；产品等同。避开因生产最终灭菌产品对非最终灭菌产品的无菌保障造成不利影响。环境和人员监测参见“试验室掌握系统”项下。(五) 包装和贴签系统1、包装和贴签系统要防止混淆。止漏印或印刷错误等。注标签平衡。产品的产量及在包装和贴签操作期间的不合格产品的数量都应记录在批记录中。4、无菌产品分装封口后应准时贴签，容器未能准时贴签时，应有足够的掌握措施确保正确识别产品。5、无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。应当确保包装和贴签操作不对产品完整性引入风险〔例如，包材或封口的损坏会影响包装的完整例如：运输中没有适当保护而导致破损的药瓶；包装袋的针孔式泄漏；无菌原料抗生素和大容量注射剂包装袋的针孔式泄漏；空运过程中压力变化引起的大规格无菌原料药铝罐胶圈脱落〕。应中选择适合的密封构件，如：瓶口、胶塞尺寸的检查，削减泄漏的风险。密封完整性测试，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证。具体包括以下内容：①模拟生产过程的挑战性验证；②密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进展物理、化学及微生物学的挑战性验证；③在最严格条件下完整性的证据；器/胶塞系统照旧保持密封完整性；⑤多腔室密封系统要求；室的完整性进展验证与评估。①试验的灵敏度。应进展密封完整性验证或检查，并说明方法的灵敏度。②应确认产品有效期内的密封完整性。③抽真空状态下密封产品的真空度检查。对于真空状态下密封的产品，可以承受真空度测试仪定期抽查产品的真空度，如选取有效期内0、612和24个月的产品进展测试，并将测试的真空度进展比较和趋势分析。具体测试的时间点和数量，可基于产品有效期及密封的牢靠性的风险评估来确定。统的部件发生变更时，必需评估其对密封系统完整性的影响，必要时重进展密封完整性验证。熔封的产品〔如玻璃安瓿或塑料安瓿〕应进展100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当依据操作规程进展抽样检查。6、其他追溯冷藏或控温产品室温下的暴露时间〔如贴签前冷藏产品的升温时间〕。(六) 试验室掌握系统除对试验室常规检查外，应重点关注无菌检查、微生物检查、细菌内毒素检查的条件及人员操求进展无菌操作等。1、无菌检查〔或微生物检查〕：取样代表性：抽验样品应能代表整个生产批次和生产条件〔如最冷点〕，包括取样量和检验量；方法学验证：由于不同药物活性成分/辅料特性的不同〔可能具有抑菌性等〕，应针对产品进展无菌〔或微生物〕方法验证；培育基促生长试验：试验用菌种的来源、保藏、传代应符合要求；2、细菌内毒素试验